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【背景及概述】[1][2]
帕金森癥是神經(jīng)退行性疾病，它是黑質(zhì)內(nèi)含黑色素的細胞退化，因此輸入到紋狀體尾狀核和殼核的多巴胺能減少所致。病理學上，一些殘存的黑質(zhì)細胞內(nèi)有Lerwy體一神經(jīng)元內(nèi)直徑8-30微米的粉紅色嗜酸性透明核和灰白色暈的包涵體。病理學的改變和相應的臨床癥狀經(jīng)常是相對不對稱。帕金森癥可以發(fā)生在任何年齡，但是主要是老年發(fā)病，65歲以上發(fā)病的約為1%，80歲以上發(fā)病的約為2%，發(fā)病率在性別方面差別很小。帕金森癥起源于制造多巴胺的大腦細胞等神經(jīng)細胞的退化，多巴胺是一種神經(jīng)信號傳輸物質(zhì)，中樞神經(jīng)雄中多巴胺缺乏是引起本病各種癥狀體征的主要原因，因此，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量，糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡，保護變性多巴胺神經(jīng)元或相關(guān)神經(jīng)元，恢復發(fā)生病變的神經(jīng)系統(tǒng)是治療帕金森癥的出發(fā)點。
鹽酸羅匹尼羅(Ropiniro le hy dro chloride)，化學名為4-[ 2-(二丙胺基)-乙基]-1 ，3-二氫吲哚-2-酮鹽酸鹽，系英國Smi th Kline-Beecham 公司開發(fā)的早期帕金森病(簡稱PD)治療藥物，1996 年首次在英國上市商品名Requip ，是一種強效的選擇性非麥角堿類多巴胺D2-受體激動劑，可直接激發(fā)紋狀體多巴胺受體，從而改善運動遲緩、僵直和震顫及抑郁情緒，提高患者的日常生活能力：也可減輕長期使用左旋多巴而產(chǎn)生的并發(fā)癥。FDA 于1998 年批準該品用于PD 征兆和癥狀的起始治療，以及作為L-dopa 的輔助藥物用于晚期PD 患者，2004 年批準其用于治療中度或重度的多動腿綜合征(RLS)。因其適應癥廣、耐受性好、劑量小等優(yōu)點，鹽酸羅匹尼羅越來越受到人們的關(guān)注。
【適應癥】[3]
主要用于治療早期特發(fā)性帕金森病。
【規(guī)格】[3]
片劑：0.25mg，1mg，2mg，5mg。
【用法用量】[3]
口服： 成人從0.25mg開始，3次/d，按周逐漸向上調(diào)整劑量，即第1周3次/d，餐時服本品0.25mg： 第2周0.5mg，3次/d： 第3周0.75mg，3次/d： 第4周1mg，3次/d。必要時可將劑量增至3mg，3次/d。常用維持量，3～9mg/d。最大劑量為24mg/d。
【藥理作用】 [2][3]
鹽酸羅匹尼羅是多巴胺D2受體激動劑，系選擇性非麥角林多巴胺D2受體激動劑。與其他多巴胺激動劑不同的是，本品有與天然多巴胺極相似的簡單化學結(jié)構(gòu)，作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補償多巴胺的不足，補償提高交感神經(jīng)緊張度。羅匹尼羅還可以對已經(jīng)出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象的患者進行輔助治療。可直接作用于突觸受體，對其產(chǎn)生持續(xù)的刺激，從而緩和L-多巴的運動波動，減輕其動作困難，減少用量。多巴胺受體分為D1和D2共1個亞型，當多巴胺激動劑與D1受體結(jié)合時，該復合體就會活化腺營酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺普的形成，從而促進神經(jīng)細胞之間的信息傳遞，但此作用的利弊尚待進一步研究。相比之下，激動劑與D2受體結(jié)合時，有可能抑制腺營環(huán)化酶或?qū)λ鼰o影響。D2受體位于紋狀體這被認為與多巴激動的抗效應有關(guān)。
【藥代動力學】[3]
鹽酸羅匹尼羅口服生物利用度約為50%。口服劑量在1.0～5.0mg時，其血漿Cmax與劑量呈正比關(guān)系，tmax為1.5h。體內(nèi)無蓄積，主要被氧化代謝，經(jīng)尿排泄。輕、中度腎功能不良者，不需調(diào)整劑量。清除時間約為3.5h。
【藥物相互作用】[3]
鹽酸羅匹尼羅與抗高血壓、抗心律失常、精神抑制、改變細胞色素P450藥物及高劑量雌激素、多巴胺激動劑、乙醇均有相互作用。
【不良反應】[3]
鹽酸羅匹尼羅耐受性良好，多數(shù)不良反應與其多巴胺活性有關(guān)。單用時常見不良反應為惡心、眩暈、嗜睡：與左旋多巴合用時常見不良反應為運動障礙、惡心、幻覺與意識模糊。其他不良反應尚有下肢水腫、腹痛、暈厥、低血壓、心動過緩。
【注意事項】[3]
1.嚴重肝、腎功能損害者及孕婦、哺乳期婦女、兒童禁用。
2.嚴重心血管和精神病人慎用。應逐漸緩慢停藥。
【制備】[1]
方法1：以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料合成
以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，利用硼烷氫化反應，加SOCl2制得酰氯，腈化，水解得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，然后再制得酰胺，加氫還原，縮合，氧化水解，最后加氫還原，成鹽得到鹽酸羅匹尼羅，合成路線如圖所示。
方法2：以3-溴乙基苯胺為原料合成
以3-溴乙基苯胺為原料，經(jīng)過成環(huán)、氧化、取代、還原得到鹽酸羅匹尼羅，其合成路線如圖所示。
方法3：以異苯并二氫吡喃為原料合成
以異苯并二氫吡喃為原料，經(jīng)過溴化開環(huán)，在強堿作用下制得硝基苯乙烯化合物，再經(jīng)過閉環(huán)、還原、取代反應得到鹽酸羅匹尼羅，合成路線如圖所示。
方法4：以4-吲哚甲醛為原料合成
以4-吲哚甲醛為原料，經(jīng)與硝基甲烷反應得到硝基苯乙烯化合物，再經(jīng)加氫還原、與丙酸加成、還原，最后氧化得到鹽酸羅匹尼羅，合成路線如圖所示。
方法5：以鄰溴乙基苯甲醛為原料合成
以鄰溴乙基苯甲醛為原料，經(jīng)取代、與硝基甲烷反應得到硝基苯乙烯化合物，然后再經(jīng)環(huán)化、氧化、水解等得到鹽酸羅匹尼羅，合成路線如圖 所示。
【主要參考資料】
[1] 黃璐, 趙蓉, 柯見剛, 等. 鹽酸羅匹尼羅合成進展[J]. 化學與生物工程, 2008, 25(4): 21-24.
[2] 許惠鋼. 鹽酸羅匹尼羅的合成[D]. 浙江大學, 2006.
[3] 新全實用藥物手冊