843663-66-1 / 貝達喹啉的作用機制

貝達喹啉(bedaquiline, BDQ), 又稱TMC207、R207910、J, 商品名:斯耐瑞(Sirturo), 作為聯合方案中的一部分, 用于其他治療手段無效的成人耐多藥肺結核(multidrug resistance pulmonary tuberculosis, MDR-PTB), 在我國也適用于成人(前期)廣泛耐藥肺結核(pre-)extensively drug resistance pulmonary tuberculosis , (pre-)XDR-PTB), 是到目前為止最有前途的抗結核病新藥之一。

作用機制

貝達喹啉屬于二芳基喹啉類化合物, 與分枝桿菌ATP合成酶c亞基結合, 影響ATP合成酶質子泵生物學功能, 導致ATP耗竭和內環境穩態失衡, 從而達到抑菌和(或)殺菌效果。

耐藥機制

體外研究提示貝達喹啉致結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)耐藥率為1× 10-7~1× 10-8。

2.1 基因突變 Petrella等指出MTB編碼ATP合成酶c亞基的atpE基因Ala63Pro(A63P)和(或)Ile66Met(I66M)點突變阻止其與貝達喹啉結合, 導致MTB天然或獲得性耐藥。

2.2 外排泵 Gupta等指出外排泵抑制劑異搏定使貝達喹啉針對MTB的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)降低8-16倍。Andries等指出MTB MmpS5-MmpL5外排泵過表達使貝達喹啉針對MTB的MIC增加4倍, 而異搏定使貝達喹啉針對MTB的MIC降低4倍。

2.3 交叉耐藥 體內研究未發現貝達喹啉與異煙肼(isoniazid, INH)、利福平(rifampicin, RIF)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)、阿米卡星(amikacin, AMK)、莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)等發生交叉耐藥。貝達喹啉與氯法齊明(clofazimine, Cfz)存在交叉耐藥, Andries等指出其可能與兩者均是MmpL5外排泵的底物有關。