840481-82-5/3-溴-2-氟苯腈的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-溴-2-氟苯腈是一種有機中間體，可由3-溴-2-氟苯甲酸通過兩步制備得到。3-溴-2-氟苯腈可用作醫(yī)藥中間體，用于制備STK4抑制劑。

制備^[1]

步驟1、3-溴-2-氟苯甲酰胺（2-80）的制備

在室溫下將3-溴-2-氟苯甲酸（2-79，400 mg，1.83 mmol）和SOCl₂（4.39 mg，3.66 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物攪拌1 h，然后加入氨水（1mL）。然后將得到的混合物在室溫攪拌2h。反應(yīng)完成后，將所得混合物用水洗滌，并用乙酸乙酯（150mL×3）萃取。將合并的有機相在減壓下濃縮，并將所得殘余物通過硅膠色譜法（石油醚/乙酸乙酯＝ 1/1）純化，得到中間體2-80（白色固體，300mg，75％產(chǎn)率）。 LCMS（m/z）：218 [M+H]⁺。

步驟2、3-溴-2-氟苯腈（2-81）的制備

將的3-溴-2-氟苯甲酰胺（2-80，260 mg，1.2 mmol），TFAA（471 mg，2.4 mmol）和吡啶（Py）（474 mg，6.0 mmol）在二惡烷（5 mL）中的混合物于室溫攪拌4小時。反應(yīng)完成后，將所得混合物用水洗滌，并用乙酸乙酯（150mL×3）萃取。合并的有機相在減壓下濃縮，所得殘余物通過硅膠色譜法（石油醚/乙酸乙酯＝ 1/1）純化，得到中間體2-81（白色固體，100mg，42％收率）。

應(yīng)用^[1]

3-溴-2-氟苯腈可用于制備3-（6-氨基-5-（1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）吡啶-3-基）-2-氟芐腈(I-34)。I-34是一種STK4抑制劑，STK4（也稱為MST1）是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，是Hippo信號通路的一部分。STK4參與多個細胞過程，包括增殖，運輸，凋亡，免疫反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2016161145, 06 Oct 2016