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肺動脈高壓(pulmonary atrerial hypentension，PAH)是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血液動力學和病理生理狀態，可引起右心衰竭及嚴重并發癥，最終導致死亡。近年來，基于PAH分子病理學治療的研究，針對性的靶向治療途徑有3種，即一氧化氮途徑、前列環素途徑及內皮素途徑。前列環素及其類似物是早期研發用于臨床治療PAH的靶向藥物，臨床上使用的有依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素及貝前列素鈉4種，其中曲前列尼爾半衰期長、藥物結構穩定、使用方便，作為一線治療和搶救藥物應用廣泛。本文針對曲前列尼爾在PAH治療中的研究進展作一綜述。
1．內源性前列環素的生理機制：
內源性前列環素主要來源于人體血管內皮細胞膜磷脂上的油酸，經磷脂酶A2或磷脂酶C催化為游離的花生四烯酸，再經過環氧合酶催化為前列環素H2(PGH2)以及前列環素G2(PGG2)，兩者如果經前列環素合酶(PGI)催化可合成前列環素(PGI2)即內源性前列環素，如果是經血栓素A合酶催化則合成血栓素A2(TAX2)。
生成的前列環素與平滑肌細胞膜或血小板膜上的G蛋白耦聯受體－前列環素受體結合而發揮作用。當前列環素與EP2、EP4、DP1及IP前列環素受體結合后，可激活平滑肌細胞胞漿中的腺苷酸環化酶，促使環磷酸腺苷(cAMP)濃度增多，進一步激活蛋白激酶A，一方面打開鉀通道，促使鉀內流，使細胞超極化，引發胞漿中的鈣外流，另一方面使肌漿網中的肌磷蛋白磷酸化，促使肌漿網上的鈣通道打開，重吸收胞漿中的鈣離子，在二者的共同作用下，胞漿中鈣離子濃度降低，促使血管平滑肌舒張，從而擴張肺動脈。而血小板中鈣離子濃度降低可下調血小板活性，減少血栓形成風險。當TAX2與其受體結合后，則發揮與上述完全相反的生理過程。正常情況內皮細胞分泌的前列環素與TAX2處于平衡狀態，若前列環素合酶作用減弱，PGH2和PGG2則更容易轉化為TAX2，從而引起血栓形成，肺血管收縮重構及炎癥反應，表現為PAH[1]。
2．外源性前列環素類似物曲前列尼爾的藥理機制：
曲前列尼爾是一種穩定的外源性三環前列環素類似物，其分子式為C23H34O5，相對分子質量為390.52。曲前列尼爾作用于PAH的治療主要基于以下幾種機制：(1)可以有效模仿內源性前列環素，與其受體結合，提高胞漿內cAMP濃度，抵抗TAX2增多引起的縮血管效應[2]。有基礎研究證實曲前列尼爾與DP1、EP2、IP前列腺素受體親和力較高，從而提高細胞內cAMP濃度，舒張血管[3]。(2)通過與IP受體結合，作用于過氧化物酶體增殖體激活受體，抑制細胞增殖[4,5]。(3)通過降低血漿中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)相關凋亡誘導配體水平來改善右心室收縮壓以及右心室肥厚[6]。(4)通過間充質干細胞分泌的血管內皮生長因子－A有效提高內皮集落形成細胞的增殖數量，保護內皮功能[7]。(5)可下調多種肺組織中的巨噬細胞、單核細胞和T淋巴細胞所分泌的炎癥因子[如TNF－α、白細胞介素(IL)－1、IL－6及干擾素γ]以及趨化因子[單核細胞趨化因子(MCP)－1、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)、人巨噬細胞炎性蛋白(MIP)－1]等以達到抗炎的目的[8]。
曲前列尼爾有4種劑型，分別是皮下注射型、靜脈注射型、吸入型和口服型，分別于2002、2004、2009和2013年陸續在歐美上市，其中皮下注射劑型和靜脈注射劑型于2014年在我國上市。
1．不同劑型曲前列尼爾的血藥濃度：
皮下注射型曲前列尼爾的生物利用度為100%，在一項關于皮下注射曲前列尼爾藥代動力學的單中心開放性交叉對照研究中，靜脈注射劑型與皮下注射劑型的藥物濃度時間曲線非常接近，二者的穩態濃度、曲線下面積、達峰時間以及半衰期差異均無統計學意義[9]。另一項多中心開放隨機對照研究發現兩種劑型劑量濃度曲線幾近相同，給藥范圍在10～125 ng·kg－1·min－1時測定的相應血藥濃度為4.9～18 248 pg/ml[10]。吸入型曲前列尼爾的生物利用度在吸入量為18和36 mcg的兩組患者體內分別為64%和72%，達到目標劑量54 mcg后維持治療，測得峰濃度分別為910和1 320 pg/ml，達峰時間分別為0.25及0.12 h，曲線下面積分別為0.81和0.97 h·pg·ml－1，血藥濃度在330～10 000 mcg/L之間血漿蛋白結合率為91%[11]。口服型曲前列尼爾的生物利用度約17%，體內藥物濃度隨著口服劑量的增加而增高。70例PAH患者分別口服0.5～16 mg曲前列尼爾(UT－15C)每日2次，持續4周，測得患者體內0～12 h藥物濃度時間曲線下面積為5 244～204 068 h·pg·ml－1，最大血藥濃度為1 383～33 588 pg/ml[12]。2014年的一項研究顯示19例健康者口服曲前列尼爾0.5 mg每日3次，分別于第1、7、8天測得的最大血漿濃度為538、714、559 pg/ml，穩態濃度為6 530 h·pg·ml－1，半衰期1.1～1.4 h，達到穩態時間約為2 d[13]。
2．曲前列尼爾的代謝：
曲前列尼爾主要通過肝藥酶CYP2C8代謝，CYP2C8抑制劑可顯著增加峰濃度(96%)及曲線下面積(116%)，而誘導劑可減少峰濃度(17%)及曲線下面積(29%)。波生坦、西地拉非、華法林及對乙酰氨基酚均不影響曲前列尼爾的血藥濃度[14]。
3．曲前列尼爾的排泄：
在健康志愿者中進行了一項研究，皮下注射曲前列尼爾10 d內，尿液和糞便中的標記物分別占給藥劑量的78.6%和13.4%，僅有4%的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到5種代謝產物，范圍為10.2%～15.5%，為給藥濃度劑量的64.4%，其中4種代謝產物均為3－羥辛基側鏈的氧化產物，另一個代謝產物是葡糖苷酸共軛衍生物(曲前列尼爾葡糖苷酸)，這些代謝產物不具有活性。
1．皮下注射型曲前列尼爾：
2002年一項經典的大規模隨機安慰劑對照研究納入了470例PAH患者(曲前列尼爾組233例，安慰劑組236例)，皮下注射曲前列尼爾12周，主要觀察終點為6 min步行距離，結果發現基線值較低的患者獲益明顯，給予較高劑量的藥物呈現出統計學差異(>8.2 ng·kg－1·min－1)，且步行距離隨劑量增高而增加，同時右心導管測得的血液動力學指標(右心房壓、平均肺動脈壓、心指數、肺血管阻力、混合靜脈氧含量等)均有明顯改善[15]。一項單中心開放研究回顧分析了中重度PAH患者皮下注射曲前列尼爾12周后的各指標的變化，發現平均肺動脈壓明顯下降，6 min步行距離與呼吸困難指數有相應改善，但試驗過程中對曲前列尼爾不耐受的患者在治療期間同時加服了波生坦[16]。一項早期研究納入了99例PAH患者，皮下注射曲前列尼爾的平均劑量為(40.0±2.6)ng·kg－1·min－1，觀察周期最高延長到了57個月，結果發現6 min步行距離、呼吸困難指數和紐約心臟協會(NYHA)心功能分級均明顯改善，1年和3年的生存率分別為88.6%、70.6%，其中有高達83.2%和69.0%的患者無需聯合治療或因不良事件住院或改為靜脈注射[17]。
2．靜脈注射型曲前列尼爾：
2010年發表的一項安慰劑對照研究，入選了44例NYHA心功能Ⅲ級的初始治療患者，給予曲前列尼爾靜脈注射治療12周后6 min步行距離、呼吸困難指數、心功能分級以及生存率改善均明顯優于安慰劑組[18]。一項前瞻性多中心開放性研究納入了16例PAH患者，經過12周靜脈注射曲前列尼爾治療，6 min步行距離提高了80 m，心肺運動試驗時間、呼吸困難指數、平均肺動脈壓、心指數和肺血管阻力亦均明顯改善[19]。2013年的一項多中心前瞻開放性非對照研究納入了47例PAH患者，持續靜脈注射曲前列尼爾48周，也得到了較為理想的結果，其中6 min步行距離提高了125 m[20]。McLaughlin等[21]的研究發現皮下注射劑型與靜脈注射劑型曲前列尼爾后，肺血管阻力分別下降23%和28%。
3．吸入型曲前列尼爾：
2002年一項從雙盲過渡為開放性的研究[22]中納入了206例PAH患者，給予吸入型曲前列尼爾12周后，患者6 min步行距離在6、12、18和24個月時分別為增加了28、31、32和18 m(中位數距離)，12、18和24個月的生存率分別為97%、94%和91%，這使吸入型曲前列尼爾應用于臨床成為可能。2010年的一項研究在基于口服靶向藥物(波生坦或西地那非)的基礎上加用了吸入型曲前列尼爾，6 min步行距離較基線值中位數提高了14 m[23]。2012年一項研究對靜脈或皮下注射曲前列尼爾不耐受且依從性差的18例患者改用吸入型，7個月后患者血液動力學參數、6 min步行距離及不良反應均沒明顯變化，提示吸入型曲前環素與皮下或靜脈劑型療效相當[24]。
4．口服型曲前列尼爾：
2013年一項口服曲前列尼爾的隨機安慰劑對照試驗，納入了349例PAH患者，給予曲前列尼爾口服0.25 mg每日2次，主要終點口服提高了23 m，明顯改善[25]。同年發表在Chest上的一篇隨機安慰劑對照研究是序貫聯合口服曲前列尼爾，6 min步行距離中位數與基線相比僅相差10 m(P>0.05)[26]。2015年的一項研究[27]納入了37例PAH患者，給予曲前列尼爾口服治療(中位數時間948 d)，第3、12、24個月的平均服藥量分別為(4.3±2.3)、(8.6±3.2)、(11.7±5.8) mg/24 h，觀察到無論是3個月還是12個月，6 min步行距離、心功能分級和血液動力學差異均無統計學意義，但高劑量組6 min步行距離與血管阻力呈負相關(r＝－0.42，P<0.05)。提示口服劑型的曲前列尼爾的有效性還有待證實。
5．劑型轉換：
2014年發表的一項多中心回顧性研究觀察了吸入型曲前列尼爾轉為靜脈或皮下劑型的安全性，23例患者因懷孕或療效不確切等因素改為了口服劑型，26例患者成功轉為了注射劑型，其中10例為靜脈注射型，16例為皮下注射型，觀察3個月后發現8例患者療效改善，17例患者療效維持不變，僅1例患者病情加重[28]。另有多個有關劑型轉換的研究正在進行中，部分得出了較為肯定的結果。提示劑型轉換在臨床治療中是可行的，但需要個體化治療。
曲前列尼爾具有一些常見的不良反應，如靜脈注射型為菌血癥[29,30]、低血壓[31]、皮疹和紅斑[32]；皮下注射為注射部位疼痛[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]、瘙癢、腹瀉、惡心、頭暈、下頜痛；吸入劑型為咳嗽、頭痛、咽痛[34];口服劑型為頭痛、惡心、腹瀉、下頜痛、面部潮紅[27]。不良反應的發生可能與劑量及劑型的選擇有關，因此在臨床的運用當中需充分重視，以提高安全性及依從性。
皮下注射劑型曲前列尼爾引起的局部疼痛是影響患者依從性及生活質量的關鍵因素，有近85%的患者會出現此類不良反應，但有研究發現這種疼痛常為一過性，發生在增加劑量的初期，隨著用藥時間延長癥狀逐漸消失，一般不超過7 d[35]。靜脈注射曲前列尼爾除了已知的常見不良反應外，更多的是關注中心靜脈感染引起菌血癥的危險[30]，使用過程中應嚴密監測，給予預防性抗感染治療，適當縮短靜脈治療時間，從而有效降低并發癥。吸入型曲前列尼爾常見的不良反應依次為咳嗽、頭痛和咽痛，但在臨床上91%的患者可耐受高劑量為72 μg每日4次的吸入治療[34]。FREEDOM－C2的研究中132例口服曲前列尼爾患者主要的不良反應依次為頭痛、腹瀉、惡心、面部潮紅和下頜痛，這些常見的不良反應均可耐受[26]。
2015年歐洲心臟病協會(ESC)/歐洲流變學會(ESR)最新肺高血壓診治指南[36]推薦曲前列尼爾應用于世界衛生組織(WHO)心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，其中皮下或靜脈注射劑型曲前列尼爾參與初始聯合治療，吸入型曲前列尼爾參與序貫聯合治療，推薦級別見表1。
2014年曲前列尼爾注射劑型在我國上市，中文說明書明確指出了臨床適應證范圍，即用于治療WHO第一大類的PAH。
曲前列尼爾作為一種穩定的前列環素類似物，在PAH治療領域越來越被認可。目前已經研制出4種劑型，每種劑型各有特點，治療劑量個體化差異也較大。我國僅批準了皮下注射劑型和靜脈注射劑型，其他劑型的臨床證據還有待進一步積累，同時各種劑型之間的轉換及與其他靶向藥物的聯合治療也有待更多的臨床實踐。此外，目前國內正在開展將靜脈注射曲前列尼爾用于兒童Fontan術后肺血管阻力管理以及曲前列尼爾在慢性血栓栓塞性肺高血壓患者中的應用等研究。期待最新結果能為擴大臨床疾病治療提供新思路。