80210-62-4 / 頭孢泊肟酸的制備方法

背景及概述^[1]

化學上，頭孢泊肟酸是[(6R-[6α，7β(Z)])-7[2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧基亞氨基]-乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸。雖然頭孢泊肟酸不適于口服給藥，但是，其酯衍生物1-(異丙氧羰基氧基)乙酯，即頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil)，是寶貴的口服抗生素，其特點是對革蘭氏陽性的和革蘭氏陰性的微生物有非常高的廣譜活性。

應用^[2]

頭孢泊肟酸可用于制備頭孢泊肟酯，如：將20g0.0468頭孢泊肟(酸)II，投入到120mlDMA中，攪拌溶解，加入4.6g乙酸鈉及1g水，室溫攪拌反應30min，冷卻至5℃，加入15g碘代酯III，在5～10℃反應1.5h，傾入到200ml乙酸乙酯與100ml5％NaHCO3混合液中，攪拌，分出有機相，水相用100ml乙酸乙酯提取，合并有機相，用飽和食鹽水洗二次，有機相加入10g無水硫酸鎂及10g活性炭脫色30min，過濾，減壓濃縮至80g，快速加入500ml異丙醚，激烈攪拌后過濾，真空干燥，得白至類白色粉末19g。(收率：73％)。

制備^[1]

頭孢泊肟酸的制備如下：

(i)7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亞氨基丁酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸

溶液A：六甲基二硅氮烷(73.9克)和乙酰胺(54.2克)在二氯甲烷(560ml)中在催化劑量的咪唑存在下進行回流。向所得到的溶液中加入7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(80.0克)并回流1小時得到幾乎清澈的溶液。

溶液B：在-20到10℃下將五氯化磷(66.2克)加入到4-溴-2-甲氧基亞氨基-3-氧代-丁酸(69.8克)的二氯甲烷溶液中，并攪拌約1小時。在-70到-50℃左右的溫度下將溶液A加入到溶液B，并進一步約在-30到-10℃攪拌兩小時。然后，將反應混合物倒入水和甲醇的混合物中。將有機層分離、濃縮到約240ml，向濃縮物中加入甲苯(800ml)以在過濾并于30℃干燥后獲得標題化合物(110克)。

(ii)7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸：從步驟(i)獲得的7-[4-溴-3-氧代-(Z)-2-甲氧基亞氨基丁酰氨基卜3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(90克)被加入到冷的(2到5℃)的乙酸鈉(163.2克)在水(720ml)的溶液中。之后，在0-10℃向其加入硫脲(18.3克)的水溶液反應混合物在15-20℃下攪拌約2小時。然后，反應混合物用乙酸乙酯洗滌，水層的pH值調節到約2.5到3以在過濾并于45-50℃干燥后獲得頭孢泊肟酸(70克，HPLC純度＝99％)。

主要參考資料

[1]CN02810303.3制備頭孢泊肟酸的方法

[2]CN200410015693.8一步法制備高純度頭孢泊肟酯的方法