751-97-3 / 羅利環素的制備

概述^[1]

羅利環素[N-（1-吡咯烷基甲基）四環素]是一種廣譜抗生素，通常通過Mannich反應由四環素，甲醛或其聚合物和吡咯烷制備。然而，已經發現，改進的羅利環素方法結果提供了更高的收率，減少了合成過程中的水形成，避免了吡咯烷對四環素的苛性作用，并且繞開了一種容易變色并向最終產物傳遞顏色的中間體。

制備^[1]

羅利環素制備如下：4.42公斤將三聚甲醛在回流燒瓶中懸浮于10升無水乙醇中。將懸浮液在大氣壓下回流加熱。緩慢加入24.6升重蒸餾的吡咯烷。繼續加熱直到溶解完成。然后通過在真空下在40°下蒸餾除去乙醇。N，N1-亞甲基-雙吡咯烷通過在68°-73°和5至6mm汞下蒸餾來純化。將450升的亞甲基氯添加到一個干燥的不銹鋼罐中，并在20°至25°的范圍內調節溫度。添加45公斤曲霉素堿，攪拌。溶解完成后，將物料通過壓力過濾器，然后通過滅菌過濾器進入無菌結晶器。使四環素（約42％w/v；約5升）通過滅菌過濾器，然后在攪拌下進入結晶器。將其攪拌15分鐘。使7.26公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷通過無菌過濾器并收集在無菌瓶中將3.63公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷加入到結晶器中。將反應混合物接種50g無菌四氯化碳環素并攪拌一小時。加入剩余3.63公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷，并繼續攪拌另外2小時。排出晶體漿料，將其置于水平壓力過濾器中，并在氮氣壓力下除去母液。將產物用3×80升二氯甲烷洗滌。將四環素晶體在架子干燥器中在蒸汽噴射器真空下于60°干燥10小時，然后在60°高真空下再干燥20小時。然后將干燥的產品在錘磨機中研磨，通過2A目篩，然后在氮氣下存儲在冷藏的不銹鋼容器中制得羅利環素。

主要參考資料

[1] (US3985768) Process for producing rolitetracycline