7152-15-0 / 異丁酰乙酸乙酯的主要應用

背景及概述^[1]

異丁酰乙酸乙酯可用作醫藥合成中間體。

應用^[1]

異丁酰乙酸乙酯可用作醫藥合成中間體。如制備一種阿伐他汀藥物中間體。現有方法中用到的異丁酰乙酰苯胺，其收率很低，且原料相對較貴，工業化成本高。本發明的步驟如下：苯乙酰氯與氟苯在三氯化鋁催化進行傅-克酰化反應，得到4-氟苯基芐基酮；在氫鈉催化下，甲基異丙基酮在惰性溶劑中與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反應得到異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯，接著，所述的異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯與苯胺反應得到異丁酰乙酰苯胺；4-氟苯基芐基酮在溶劑中進行碳基α位氯化，得到α-氯-4-氟苯基芐基酮，然后該α-氯-4-氟苯基芐基酮在堿作用下與異丁酰乙酰苯胺進行反應。異丁酰乙酰苯胺合成工藝路線短，收率高、成本低，直接提高了反應總收率。

制備^[2]

方法1：醇鎂法

在三口燒瓶中依次加入2.5g(0.105mol)鎂屑、25mL無水乙醇、0.5mL四氯化碳，加熱引發反應后，攪拌下滴加15.1mL(0.1mol)丙二酸二乙酯和30mL無水甲苯的混合液，30min加完后于60℃繼續反應2h至鎂屑完全消失，冷至0℃后，于0～5℃滴加11.5mL(0.11mol)異丁酰氯和80mL甲苯的混合液，約1h加完，繼續在室溫下攪拌反應16h。冷卻到0℃，傾入45mL濃鹽酸和45mL冰水的混合液中，分出有機相，水相用甲苯(40mL×3)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，減壓蒸除甲苯得橙黃色油狀液體。此橙黃色油狀液體加入100mL燒瓶，攪拌下加入50mL水和0.1g(0.5mmol)對甲苯磺酸，加熱回流8h，TLC檢測原料點基本消失(以石油醚和乙醚體積比10∶1為展開劑)，冷至室溫，用甲苯(50mL×3)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，再用飽和食鹽水(30mL)洗滌，減壓蒸干得橙色液體。粗品減壓蒸餾得8.51g淡黃色液體，收率54%，b.p.71～74℃(2.67kPa)。1HNMR(CDCl3/TMS)，δ:1.1(d，6H)；1.26(q，3H)；2.71(m，1H)；[3.47(s)，4.96(s)，12.13(s)](2H)；4.17(t，2H)。

方法2：氯化鎂/三乙胺法

在三口燒瓶中加入125mL乙酸乙酯和13.6g(80mmol)丙二酸單乙酯鉀，攪拌冷卻到0～5℃，然后依次加入9.12g(96mmol)無水氯化鎂和27.8mL(0.2mol)三乙胺，0.5h內升溫到35℃并在此溫度下攪拌6h。冷至0℃，于0～5℃滴加6mL(57mmol)異丁酰氯，約1h滴畢，再于室溫下反應12h。冷卻到0℃，小心地加入70mL13%的鹽酸，此過程中保持溫度不高于20℃。分出有

機相，水層用甲苯(40mL×3)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，再用25mL飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑。粗品減壓蒸餾得無色液體5.5g，收率61%。

主要參考資料

[1] CN200710068637.4(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法

[2] 異丁酰乙酸乙酯的合成