7139-02-8/潘生丁二氯物的制備

概述^[1]

潘生丁，別名雙嘧啶胺醇，雙嘧達莫，雙嘧達莫哌醇定，系非硝酸酯類冠狀動脈擴張劑，具有擴張冠狀血管、促進側支循環形成和輕度抗凝作用，具有抗病毒的作用。2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶（潘生丁二氯物）是制造潘生丁的關鍵中間體。目前，2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶合成工藝工藝粗放，副反應多，合成產品質量差，限制了產品后續的使用范圍。現有技術公開了潘生丁中間體2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法，從合成路線中可知，哌啶對2，4，6，8-四氯嘧啶并[5，4-D]嘧啶的選擇性差，極易產生大量的副產物，所以并不能從根源上解決2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶合成工藝工藝粗放，副反應多，合成產品質量差等問題。

制備^[1]

潘生丁二氯物制備如下：

步驟一：將19.6g2，4，6，8-四羥基嘧啶并[5，4-d]嘧啶，乙醇100mL加入帶有攪拌器、溫度器的三口燒瓶中，將三口燒瓶放入冰水浴中后加入38g4-甲苯磺酰氯，攪拌反應0.5～1h，反應完減壓蒸出乙醇。加入59.5g哌啶，在0℃條件下，攪拌反應3h，停止反應，減壓蒸餾出多余的哌啶，可以重復使用，得到化合物3；所述的2，4，6，8-四羥基嘧啶并[5，4-d]嘧啶、4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩爾比為1：2：7；

步驟二：將化合物3和二氯亞砜、三乙胺混合后，放入微波反應器中進行反應，微波反應器的功率為400W，微波反應時間為5min，反應后趁熱倒入0℃冷水中，自然升溫至室溫后抽濾，收集濾渣，所述的化合物3和二氯亞砜、三乙胺的摩爾比為1：2：3；

步驟三：將濾渣用質量分數為85％氯化鈉水溶液洗滌，抽濾，再將濾渣用質量分數75％乙醇重結晶得到2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶，收率89.1％，純度98.8％。

主要參考資料

[1] CN201810251735.X 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法