67915-31-5/特康唑的抗真菌活性及制備

背景及概述^[1-2]

特康唑(terconazole)是三唑類局部應用的抗真菌藥物，屬羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，具有高效和低毒性特點，自20世紀80年代在國外上市以來，已廣泛在國外應用于治療外陰陰道念珠菌病(VVC)，國內已有特康唑制劑正進行上市前臨床試驗。關于特康唑的合成工藝，主要有以對甲氧基苯基哌嗪為原料，經異丙基化、脫甲基保護基、與順-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二噁環戊烷]-4-甲基甲磺酸酯縮合制得。

體外抗真菌活性^[2]

在體外用肉湯稀釋法進行藥敏試驗，特康唑對白念珠菌和近平滑念珠菌的最小抑菌濃度(MIC)低于咪康唑，對熱帶念珠菌的MIC高于咪康唑者，特康唑對近平滑念珠菌的活性高于克霉唑，對白念珠菌和熱帶念珠菌的活性低于克霉唑者。白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、高里念珠菌(C.guilliermondii)和白吉利毛孢子菌(Trichosporonbeigelii)對特康唑均敏感，在特康唑濃度為0.008~0.05μg/mL時即可抑制酵母形態轉化為絲狀。應用肉湯稀釋法對50株臨床分離的酵母菌株體外檢測，白念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌對特康唑和氟康唑均敏感。對上述所有菌株，特康唑的MIC均明顯低于氟康唑者[9]。特康唑對常見白念珠菌和非白念珠菌(包括光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌和季也蒙等念珠菌)在體外均呈現抗菌作用。

體內抗真菌活性^[2]

特康唑在動物模型中能有效治療念珠菌感染。在大鼠陰道念珠菌病模型中，1.0%和0.5%特康唑霜(2次/d，共3d)對大鼠陰道念珠菌病的治愈率分別為97%、76%。在這些研究中，特康唑對皮膚念珠菌病有很好的療效。口服特康唑對實驗性陰道及皮膚念珠菌病、皮膚真菌病的真菌有中等強度抗菌作用。在大鼠陰道念珠菌病模型中，口服特康唑10mg/kg對大鼠陰道念珠菌病的治愈率為50%。

制備^[1]

以1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，經異丙基化、脫甲基制得4-(4-羥基苯基)-1-異丙基哌嗪、然后和順式-甲磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲酯縮合反應制得抗真菌藥物特康唑，總收率約63%。

1）4-對甲氧基苯基-1-異丙基哌嗪鹽酸鹽（2）的制備

在反應瓶中，加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽13.3g(0.05mol)、DMFl00ml、碳酸鉀9.0g(0.11mol)、2-溴丙烷7.38g（0.06mol）。80℃反應8小時，TLC檢測1-(4-

甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽原料消失后停止反應，減壓回收DMF，濃縮物中加無水乙醇240ml，回流30分鐘，趁熱過濾，濾液25℃冷卻結晶8小時，析出結晶，過濾，干燥，得粗品(2)10.8g(79.6%)，mp230.1℃。

2）4-(4-羥基苯基)-1-異丙基哌嗪(3)的制備

在反應瓶中，加入甲苯100ml，三氯化鋁5.1g，三乙胺4.6g，(2)9.5g(0.035mol)，加熱攪拌回流7～8h。TLC檢測反應畢，趁熱過濾，濾液冷卻25℃結晶7小時，過濾，干燥，得粗品(3)。用甲醇醇重結晶，得(3)6.9g(90%)，mp274.4℃。

3）特康唑(1)的合成

在干燥反應瓶中，加入氫氧化鈉9.2g、甲苯100ml、水100ml、水合肼0.05g、(3)5g、(4)10.3g，92℃回流反應6h。反應畢，冷卻至50℃分去水層，有機層25℃冷卻放置6小時后，過濾烘干得粗品(1)。用異丙醚重結晶，得(1)10.4g（86%），mp106.2℃。IR(KBr)：3125，3070，2962，2818，1586，1559，1513，1464，1380，1272，1245，1178，1134，1104，1049，1028，978，918，868，817，795，736，675cm-11H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ1.09(d，6H)、2.68(t，4H)、2.70(m，1H)、3.10（t，4H）、3.49(dd，1H)、3.80（m，2H）、3.91（dd，1H）、4.34（m，1H）、4.75（d，1H）、4.83（d，1H）、6.77（d，2H）、6.88（d，2H）、7.24（dd，1H）、7.46（d，1H）、7.55（d，1H）、7.88（s，1H）、8.19（s，1H）

主要參考資料

[1] 特康唑的合成工藝研究

[2] 特康唑治療外陰陰道念珠菌病的進展

[3] 新全實用藥物手冊