646055-63-2/2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制備

背景及概述

含雜原子的螺環化合物特別是含氮原子的螺環化合物結構片段在自然界和人工合成藥物中廣泛存在，近年來，螺環類化合物以其獨特的結構在新藥開發和藥物結構修飾方面引起人們越來越多的關注。其中，1，7-二氮螺［4. 4］壬烷是一類重要的醫藥和新藥研發中間體，含有這類核心結構的化合物具有廣泛的生物活性。1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯英文名稱：1,7-Diazaspiro[4.4]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester，中文別名：2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯，CAS號：646055-63-2，分子式：C12H22N2O2，分子量：226.315，密度：1.089g/cm3，沸點：319.425ºC at 760 mmHg。

制備

2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制備可以氨基的脫芐胺保護基反應制備[1]?；蛞?,6-二氮雜螺[4.4]壬烷為起始物料，經與二碳酸二叔丁酯反應制備得到。其合成反應式如下圖：

圖1 2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯合成反應式

實驗操作：

方法一、

向 500 mL 三頸瓶中加入2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯-6-芐胺， 100 mL 乙醇和 1.0 g 10% 氫氧化鈀 - 活性炭， 用氫氣袋通入氫氣， 保持反應瓶內氫氣壓力1×10 5 ~1.5×10 5 Pa ， 環境溫度下攪拌過夜。薄層色譜監測反應， 待原料藥點消失后， 過濾除去氫氧化鈀 -活性炭， 用乙醇洗滌濾餅， 濾液在旋轉蒸發儀上濃縮至干，得2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。

方法二、

取潔凈的三口反應瓶，啟動攪拌裝置，加入2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷、二氯甲烷溶液，向體系中加入三乙胺，滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴畢，體系升溫至50℃，開啟冷卻回流裝置。反應15小時，薄層色譜檢測反應進度。待反應結束時，去掉油浴，減壓蒸除溶劑，濃縮物經硅膠柱層析[洗脫劑：V（乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/20]純化得化合物2,6-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。

參考文獻

[1] TARGACEPT, INC.Patent: WO2006/23630 A2, 2006 ;