62409-13-6 / 1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法

背景及概述^[1]

利凡斯的明是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，商品名Exelon，由美國諾華制藥公司生產。FDA于2000年4月21日批準本品的口服液和膠囊上市，用于治療阿爾茨海默病。該藥已在歐盟國家、瑞士、新西蘭、澳大利亞、加拿大和墨西哥等70個國家批準銷售。1-(3-甲氧基苯基)乙胺是利凡斯的明的關鍵中間體。

制備方法^[1]

文獻Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，3414-3418報道方法是用S-扁桃酸對消旋的1-(3-甲氧基苯基)乙胺拆分，合成路線如下：

相對而言，該方法存在以下缺點：

使用的S-扁桃酸作為拆分劑，效果不理想，收率低，僅為21.7％。

CN200610116949.3提供一種新的利凡斯的明關鍵中間體光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法，該方法包括使間甲氧基苯乙酮和光學活性的苯乙胺在組合還原體系下在有機溶劑中進行不對稱還原胺化反應的步驟。隨后進行脫芐反應得到光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，合成路線如下所示：

具體制備方法包括如下步驟：

使間甲氧基苯乙酮和光學活性的苯乙胺及鈦酸四烷基酯在Raney-Ni存在下在有機溶劑中于一定壓力下進行不對稱還原胺化反應，反應結束后濾除Raney-Ni催化劑，加入1N氫氧化鈉水溶液中和，分液后回收有機溶劑，隨后用鈀炭加氫催化劑脫芐，再濾除鈀炭加氫催化劑，回收有機溶劑，收集目標產物光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，收率達75％以上，光學純度大于99％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.36(d，2H，)，3.80(S，3H)，4.05(q，1H，)，6.76～7.22(m，4H)；ESI(m/z)：152(M+1)；(C2，MeOH)。

采用本發明的方法制備光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺具有以下優點：

1.使用鈦酸四烷基酯/Raney-Ni/H2組合體系進行不對稱還原胺化反應后進行脫芐反應制備光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺，總收率達75％以上。

2.1-(3-甲氧基苯基)乙胺的光學純度大于99％。

主要參考資料

[1] CN200610116949.3 光學活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制備方法