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大家好，這周給大家帶來Science上的一篇文章，Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity，本文通訊作者來自于約翰霍普金斯大學醫學院的Solomon H. Snyder教授，他們實驗室主要研究方向是神經生物學，研究各種包括神經遞質，第二信使以及藥物作用過程在內的多種信號系統，對多種疾病相關的、非典型的神經遞質氣體信號分子一氧化氮（NO），一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）的下游靶標和通路的研究。
促炎因子刺激誘導了免疫細胞、如髓系和淋巴樣細胞的活化和代謝變化，例如上調有氧糖酵解途徑，活化的巨噬細胞和效應淋巴細胞需要糖酵解來促進它們的生存、分化和效應功能，進而保持炎癥和免疫調節之間的平衡。
富馬酸二甲酯（DMF）是一種偶然發現的免疫調節藥物，用于治療銀屑病和多發性硬化癥（MS）。它是三羧酸循環中間體富馬酸的衍生物。雖然它的作用機制仍不完全清楚，但它是已知的共價修飾半胱氨酸殘基的藥物，這種修飾在半胱氨酸上被稱為丁二酰化“succination”（不要與賴氨酸的丁二酰化succinylation混淆）。DMF會對KEAP1丁二酰化修飾，激活核相關因子2（Nrf2），產生的抗氧化和抗炎作用，但這不能完全解釋藥物的作用。
本文發現內源性富馬酸可對糖酵解中的酶3-磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH的活性位點半胱氨酸進行酰化從而抑制其活性，體外和體內都能抑制其活性。而藥物富馬酸二甲酯也具有此功能，作者發現，在體外和在人、小鼠口服治療后，DMF及其代謝物富馬酸單甲酯（MMF）修飾GAPDH活性位點和抑制酶的活性。進而，在活化的髓系和淋巴系細胞中，GAPDH活性的抑制會下調在有氧糖酵解水平，影響該途徑介導的抗炎作用。
本文的發現為富馬酸二甲酯的免疫調節功能提供了機理性的認識，并證明了有氧糖酵解是自身免疫治療的一個治療靶點。
原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/early/2018/03/28/science.aan4665.long
原文引用:
DOI: 10.1126/science.aan4665