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6106-41-8 / 戊酸鈉的應用舉例

背景及概述[1]

戊酸鈉是一種有機中間體,有文獻報道其可用于制備丁苯酞和戊柔比星。丁苯酞[(±)-3-正丁基苯酞]是我國具有自主知識產權的國家一類新藥。它和芹菜籽油中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(S)-3-正丁基苯酞]的結構相同,為其人工合成的消旋體,具有廣譜抗驚厥活性。戊柔比星由美國Anthra Pharmaceuticals公司原研,現為Endo Pharmaceuticals 公司所有。2009年9月3日在美國首次上市,主要治療卡介菌難治性膀胱原位癌。

戊酸鈉的應用舉例

應用[1-2]

應用一、

戊酸鈉可用于制備丁苯酞的方法如下:

步驟1、丁烯苯酞(DBT-1)的制備及蒸餾

將戊酸酐46.56g、鄰苯二甲酸酐40.73g,戊酸鈉12.41g,加入到500ml反應瓶中,攪拌混合均勻,加熱到170℃左右進行反應1h;隨后補加戊酸鈉12.41g,隨后升溫到190℃左右,繼續保溫反應3h;反應畢,將體系降溫至100℃左右,滴加95.0ml去離子水,繼續加熱至回流,繼續回流1h,降溫,降至室溫;控制體系溫度在25℃左右,采用濃氨水調pH至9,二氯甲烷186.0提取三次,采用124.0ml稀氨水(1%)洗滌兩次,124.0ml去離子水洗滌兩次,適量無水氯化鈣干燥;抽濾,除去干燥劑,濃縮回收二氯甲烷,得深紅色油狀液體,20cm長刺型精餾柱進行減壓蒸餾,得到黃色油狀液體即為丁烯苯酞。

步驟2、羥戊基苯甲酸鉀(DBT-2)的制備

向氫化釜中加入無水乙醇100.0ml、丁烯基苯酞(DBT-1)25.00g,加入雷尼鎳(濕)3.75g,進行3次氮氣交換排除空氣,采用氫氣交換3次,控制反應溫度25~35℃,壓力控制2.5個大氣壓(2.5kg/cm2)進行加氫反應,至不吸氫為止,約3h;除去催化劑,減壓濃縮乙醇,得到淡黃色油狀液體,得到第一中間體。利用高效液相色譜對第一中間體進行HPLC分析,可知氫化后丁苯酞粗品純度97.555%,較大雜質由大到小排列為0.524%、0.480%、0.420%、0.202%、0.143%。

向250ml三口瓶中加入四氫呋喃125.0ml,加入2.5ml去離子水,攪拌下,分批加入82%片狀氫氧化鉀9.0g,滴加上述淡黃色油狀液體;加熱至回流,氫氧化鉀逐漸溶解,隨后,大量固體析出,反應約2h;反應畢,降溫到20℃左右攪拌析晶1h,抽濾,用25.0ml四氫呋喃洗滌濾餅,將其45℃減壓干燥,得到第二中間體即羥基戊基苯甲酸鉀(DBT-2),類白色固體29.35g。

步驟3、丁苯酞(DBT)的制備

向250ml反應瓶中加入鹽酸、二氯甲烷,升溫到25~35℃之間;將羥基戊基苯甲酸鉀(DBT-2)25.00g溶于去離子水中使之溶解,滴加到反應體系中,控制體系溫度25~35℃之間;滴加完畢后,保持pH 1~2之間,繼續反應30min。分出二氯甲烷層,繼續補加二氯甲烷,控制體系溫度25~35℃之間,控制pH 1~2之間,繼續反應30min。合并有機層,采用稀氨水洗滌,去離子水洗滌,無水氯化鈣干燥;減壓濃縮回收溶劑,得淺黃色油狀液體即為丁苯酞粗品19.06g。其純度為99.794%,雜質由大到小排列為0.102%、0.051%、0.027%。

應用二、

戊酸鈉可用于制備戊柔比星(Valrubicin)的方法如下,包含如下步驟:

步驟1):化合物2和原甲酸三甲酯保護羰基,并與溴素進行溴代反應制得化合物7;

步驟2):化合物7在氫溴酸存在下作用下去羰基保護制得化合物5;

步驟3):化合物5與正戊酸鈉反應制得化合物8;

步驟4):化合物8與三氟醋酸酐反應得到目標化合物1。

戊酸鈉的應用舉例

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201710606891.9 一種高純度丁苯酞的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201310724211.5 一種戊柔比星的合成方法

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