56390-09-1/鹽酸表柔比星的合成

鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride，1)，化學名(8S,10S)-10-[(3'- 氨基-2',3',6'- 三脫氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基) 氧] -6,8,11- 三羥基-8- 羥乙酰基-1- 甲氧基-7,8,9,10- 四氫并四苯-5,12- 二酮鹽酸鹽，是法瑪西亞普強( 現(xiàn)并入輝瑞) 開發(fā)的用于治療乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，1984 年在歐洲上市，1999 年在美國上市。

1可經(jīng)發(fā)酵或半合成制得。發(fā)酵單位較低，目前還不具有工業(yè)化意義。半合成是以發(fā)酵得到的鹽酸柔紅霉素(21) 或鹽酸多柔比星(2) 為原料，化學合成得到，1、2 和21 的結構式見圖1。

以21 為原料合成1 需翻轉糖上4′- 位的羥基和在14- 位引入羥基，文獻報道的合成路線有兩條( 圖2)。

以2 為原料合成1 僅需翻轉糖上4′- 位的羥基，文獻報道的合成路線有3 條( 圖3)。

以2 為原料合成1 僅需翻轉糖上4'- 位的羥基，不需要在側鏈引入羥基，因此本試驗以2 為原料，設計了如圖4 的新合成路線。

3 的合成：將溶劑由惡臭和毒性較大的吡啶改為環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的四氫呋喃；三氟乙酐的滴加溫度由-20 ～ -15 ℃改為10 ～ 15 ℃；用碳酸氫鈉使羥基酯轉化為3，收率98％，可直接用于下步反應。

4 的合成：3 在D-(+) - 樟腦磺酸(D-CSA) 催化下與原酸酯反應得雙羥基保護產(chǎn)物，考察了常見原酸酯的保護反應和產(chǎn)物的脫保護反應，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和原甲酸三丙酯活性較低，保護雙羥基時，3 反應不完全；原甲酸三異丙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯和原丙酸三乙酯保護時，3 反應完全，但后4 個原酸酯的保護產(chǎn)物在脫保護時除得到3，還得到大于80％難以繼續(xù)水解的7( 圖5)，因此優(yōu)選原甲酸三異丙酯進行雙羥基保護，由3 合成4 收率98％，4 可直接用于下步反應。

4 理論上是一對差向異構體，HPLC 譜圖也顯示有兩個位置很接近的峰，用硅膠柱色譜把兩者分開，得4-1 和4-2，經(jīng)質譜和核磁氫譜鑒定，兩者為差向異構體。

5 的合成：4 溶于無水二氯甲烷，以吡啶為縛酸劑與三氟甲磺酸酐反應得4′，4′ 不經(jīng)硅保護直接加入三乙胺甲酸鹽得5，糖上羥基翻轉，與專利相比革除了硅保護與耗時的脫硅保護，反應液不經(jīng)后處理可直接用于下步反應。

1 的合成：上步反應液中加入甲醇和氫氧化鈉溶液，-10 ～ -5 ℃堿水解糖上酯和酰胺得6，反應液不經(jīng)后處理直接加入鹽酸脫雙羥基保護得1 粗品，后4 步反應收率58％，1 粗品純度97％。粗品經(jīng)NM100 大孔吸附樹脂柱色譜純化得1，純度99.3％，純化收率90％。

本研究以2 為原料，保護氨基得3，3 保護雙羥基得4，與先保護雙羥基再保護氨基相比，避免了三氟乙酸對雙羥基保護基的破壞。4 和三氟甲磺酸酐反應使糖上羥基成酯活化得4′ 后直接與三乙胺甲酸鹽反應得5，革除了硅保護和耗時的脫硅保護，5 脫糖上保護得6 后再脫雙羥基保護得1。整條路線中化合物4、4′、5 和6 未見文獻報道。1 粗品收率56％，高于文獻路線[2,3,5—7]，純品收率50％，各步反應操作簡單，反應條件溫和，適合工業(yè)化。