51-41-2 / 去甲腎上腺素的詳細介紹

引言

去甲腎上腺素Norepinephrine（也稱為正腎上腺素noradrenaline）是外周和中樞神經系統的神經遞質。去甲腎上腺素在體內發揮許多作用，最值得注意的是那些與感知危險的“戰斗或逃跑”反應有關的作用。去甲腎上腺素和相關的兒茶酚胺，腎上腺素（也稱為腎上腺素adrenaline）的作用是由腎上腺素能受體家族介導的。如圖1 所示，去甲腎上腺素的化學結構表明它是兒茶酚胺，因為它同時具有兒茶酚部分（苯環上的兩個羥基）和胺（NH 2）基團。

歷史

在20世紀40年代后期，瑞典的vonEuler和德國的Holtz將去甲腎上腺素確定為哺乳動物交感神經的神經遞質，此后不久也發現它是哺乳動物大腦的正常成分。隨后顯示去甲腎上腺素是一種中樞神經遞質，可通過熒光和免疫組化技術在大腦中觀察到。

去甲腎上腺素的神經化學

兒茶酚胺的生物合成

從飲食中獲得，以氨基酸酪氨酸為原料，在神經元中合成去甲腎上腺素，也可以由苯丙氨酸合成。通過酪氨酸羥化酶將酪氨酸（Tyrosine）轉化為二羥基苯丙氨酸（DOPA）; DOPA又在細胞質中轉化為多巴胺（Dopamine）。多巴胺（也是神經遞質）被吸收到囊泡中并通過酶多巴胺β-羥化酶轉化為去甲腎上腺素。在腎上腺髓質和一些大腦區域中，去甲腎上腺素通過苯乙醇胺N-甲基轉移酶轉化為腎上腺素。

去甲腎上腺素的儲存，釋放和再攝取

去甲腎上腺素儲存在神經末梢的囊泡 (也稱為儲存顆粒) 中, 將其濃縮, 保護其免受新陳代謝的影響, 直到神經刺激后釋放。終止去甲腎上腺素作用的主要機制是通過高親和力轉運體再攝取回到神經末梢。這種轉運體是藥物作用的重要位點。去甲腎上腺素也可以代謝成非活性產品。抑制這兩種過程中的任何一個都會導致去突觸的甲腎上腺素水平增加和其效果的延長。

去甲腎上腺素的代謝

去甲腎上腺素被酶單胺氧化酶和兒茶酚-o-甲基轉移酶將代謝為 3-甲氧基-4-羥基扁桃酸和 3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇 (MHPG)。血液和尿液中的主要代謝物是 MHPG, 這種代謝物的水平經常被用來評估人體去甲腎上腺素能系統的功能狀態, 盡管這樣做的有效性值得懷疑。然而, 血清和尿液測量去甲腎上腺素、其他兒茶酚胺及其代謝物有助于診斷那些分泌兒茶酚胺的腫瘤: 嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤和副血管瘤。

腎上腺素能受體

腎上腺素能受體的類型和亞型

腎上腺素能受體 (也稱為腎上腺素受體) 介導去甲腎上腺素和腎上腺素的作用。腎上腺素能受體最初在1948年被分為兩種主要類型, α和β ,根據其藥理特性 (即, 產生各種效應的激動劑的效力等級)。目前的分類方案是基于藥理證據和九個不同腎上腺素能受體的分子克隆, 包括三種主要類型--α1、α2 和 β--每個類型進一步分為三個亞型 (圖3)。去甲腎上腺素對所有九個亞型都有相似的親和力, 但 β2 亞型的親和力相對較弱 (效力較低)。

腎上腺素能受體的位置

雖然腎上腺素能受體存在于周圍系統和中樞神經系統支配的組織中而遍及全身, 但有幾個部位特別令人感興趣。α1 腎上腺素能受體存在于外周的某些血管, 而 α2 受體位于血小板以及周圍和中樞神經系統的神經末梢上。在心臟, β1 受體占主導地位, 而在肺的平滑肌, 一些血管, 和子宮中, β2 受體是相對豐富的。

去甲腎上腺素的作用

自主神經系統介導的效應

自主神經系統分為兩類--交感神經系統和副交感神經系統。交感神經系統中的最終 (節后) 神經是腎上腺素, 因此在其終末期器官釋放的是去甲腎上腺素。腎上腺髓質, 這也是交感神經系統的一部分, 它將腎上腺素釋放到循環中。交感神經系統的激活, 如感知到危險情況,釋引起去甲腎上腺素和腎上腺素的大量釋放。作用在α1受體的去甲腎上腺素會導致皮膚血管收縮, 而在骨骼肌血管中作用于 β2 受體的腎上腺素會導致血管舒張。去甲腎上腺素和腎上腺素, 作用于β1 受體, 增加心臟收縮力和收縮速度, 而腎上腺素作用在β1受體引起支氣管擴張和子宮平滑肌的松弛。

中樞神經系統介導的影響

在中樞神經系統中, 去甲腎上腺素能神經元的細胞體主要存在于腦干的藍斑。然而, 這些神經元在整個大腦和脊髓中廣泛投射。藍斑核去甲腎上腺素, 是各種生理活動的重要調節劑, 包括睡眠、覺醒周期、注意力、定位、情緒、記憶和心血管功能, 以及自主和內分泌功能.雖然在整個大腦中都能發現腎上腺素能受體, 但α2 受體是特別重要的, 因為他們有助于調節去甲腎上腺素的釋放以及許多其他神經遞質。

模仿或阻斷去甲腎上腺素作用的藥物

去甲腎上腺素很少在臨床上使用, 因為它具有快速的代謝和許多作用部位。引起類似交感神經刺激反應的藥物被稱為擬交感神經藥物。它們, 或直接通過刺激腎上腺素能受體 (腎上腺素能受體激動劑), 或間接,通過促進去甲腎上腺素的釋放或阻止其再吸收而產生其作用。表1舉例說明了各種交感神經藥物的作用機制、產生的作用和常見的治療適應癥。去甲腎上腺素的結構類似物, 碘代苯基胍 (MIBG), 是一種胍乙啶的衍生物,由去甲腎上腺素轉運蛋白特異性的吸收, 并隨后進入兒茶酚胺儲存顆粒。放射性標記的 MIBG (使用碘131或 123)通常與正電子發射斷層掃描 (PET) 用于分泌兒茶酚胺的腫瘤的診斷和定位, 在治療晚期神經母細胞瘤時也給予更高劑量的 碘131 MIBG。

阻止交感神經刺激反應, 從而阻斷去甲腎上腺素的作用的藥物被稱為腎上腺素能受體拮抗劑。與激動劑不同的是, 它們不會激活腎上腺素能受體, 而是通過阻斷去甲腎上腺素釋放的或腎上腺素受體激動劑的作用。表2給出了腎上腺素能受體拮抗劑的例子, 它們的受體選擇性, 它們產生的作用,和常見的治療適應癥。