500791-70-8/(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽

背景及概述^[1]

(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽是合成鹽酸決奈達隆的重要中間體。決奈達隆(Dronedarone)，化學名為N-[2-正丁基-3-[4-3-(二正丁胺基)丙氧基] 苯甲?；鵠-5-苯丙呋喃基]甲磺酰胺，由法國賽諾菲-安萬特開發，能夠有效降低房顫或心房撲動，是一種抗心律失常藥物，適用于患有陣發性或持續性房顫或房撲患者。2009年7月，經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。

制備 ^[1]

生產2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃二草酸鹽（(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽）：

室溫下，投入丁酮(240L)、碳酸鉀(17.9kg)、2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(40.0kg)和N-(3-氯丙基)二丁胺(26.6kg)至反應釜，攪拌并加熱至75～81℃，保持反應9小時后冷卻至室溫，過濾，用丁酮(80L)洗滌，收集濾液。50℃以下真空蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫后投入乙酸乙酯(200L)和水(200L)，攪拌15分鐘后靜置30分鐘，分離下層水相丟棄，保留有機相。投入活性炭(1.0kg)，攪拌30分，過濾，用乙酸乙酯(40L)洗滌，45℃以 下真空蒸餾除去溶劑。投入乙酸乙酯(280L)，用冰醋酸調節pH值至4.5～4.8，卸載反應物料 至潔凈容器。室溫下，投入鈀炭懸浮液(將6.0kg鈀炭溶于20L乙酸乙酯)，冷卻至15～20℃， 加真空使反應釜中真空度達600mmHg。在約18℃充入氫氣使反應釜中的壓強達1～3kg/cm²，攪拌約25分鐘，繼續通入氫氣使反應釜中的壓強達3～5kg/cm²，保持反應2小時后關閉氫氣閥門，釋放氫氣至水池，通入氮氣使反應釜中的壓強達1.5～2kg/cm²，攪拌5分鐘，釋放氮氣至水池。加壓(1.5～2kg/cm²氮氣壓)過濾，收集濾液至盛有25％氨水溶液(30L氨水溶于 300L水中)的容器中，釋放氮氣，用乙酸乙酯(120L)洗滌，收集濾液并合并。投入濾液至反應釜，攪拌20分鐘后靜置約30分鐘，分離，棄去水相。

室溫下，向有機相中投入25％氨水溶液 (30L氨水溶于300L水中)，攪拌約15分鐘后靜置30分鐘，分離，棄去水相。室溫下，向有機相中投入氯化鈉溶液(40kg氯化鈉溶于200L水中)，攪拌約15分鐘后靜置30分鐘，分離，棄去水相。在約30℃蒸餾除去乙酸乙酯，投入乙酸乙酯(60L)，繼續在約30℃蒸餾除去乙酸乙酯，投入甲醇(40L)，在約30℃真空蒸餾除去甲醇。室溫下，投入甲醇(378L)至反應釜，加熱至約35 ℃，投入二水合草酸(32.2kg)，加熱至50℃，保溫攪拌反應1.5～2.0小時，冷卻至約30℃，保溫攪拌反應2.0～2.5小時。離心，自旋干燥至母液被除去，用甲醇(108L)洗滌濕濾餅，自旋干燥至母液被除去。卸載濕濾餅至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升溫至約50℃，干燥4小時。得(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽，收率：約80.0％。

應用

用無機弱堿(氨水溶液)處理(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽，然后與甲烷磺酰氯和鹽酸反應生成 鹽酸決奈達隆，精制后得純品。此步反應在與甲烷磺酰氯反應前控制反應物料水分不得過 0.30％，可保證反應完全，提高收率。

主要參考資料

[1] CN201710238500.2一種鹽酸決奈達隆的制備方法