4630-80-2 / 環戊烷甲酸甲酯的制備和應用

景及概述^[1]

環戊烷甲酸甲酯是一種重要的醫藥中間體，如其可用于制備魯索利替尼。魯索利替尼(Ruxolitinib)，由美國Incyte公司開發的一種可口服給藥的選擇性JAK1/JAK2激酶抑制劑，是2011年11月被美國FDA批準的首個用于骨髓纖維化治療的藥物(商品名Jakafi)，被授予罕見病藥物資格，并于2012年8月由諾華公司獲歐盟批準上市(商品名為Jakavi)。

制備^[1]

制備環戊烷甲酸甲酯：在25°C，向環戊烷甲酸(5.0g，43.8mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，109mL，219.0mmol)。加入后，將溶液在25°C攪拌2h，然后在減壓下濃縮，得到環戊烷甲酸甲酯(5g，89％)，為黃色油狀物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.77–2.71(m，1H)，1.90–1.87(m，2H)，1.81–1.70(m，4H)，1.59–1.57(m，2H).

應用^[1-2]

應用一、

環戊烷甲酸甲酯可用于制備1-甲基環戊烷甲酸甲酯：在-70°C，向二異丙基胺(7.9g，78.0mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，31.2mL，78.0mmol，)。將混合物在-70°C攪拌0.5h，然后加入環戊烷甲酸甲酯(5.0g，39.0mmol)。加入后，在-70°C攪拌再持續0.5h，加入碘甲烷(7.3mL，117.0mmol)。將得到的混合物在20°C攪拌12h并通過加入飽和的氯化銨水溶液(100mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到粗1-甲基環戊烷甲酸甲酯(5.5g，99％)，為黃色油狀物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.11–2.05(m，2H)，1.69–1.66(m，4H)，1.48–1.45(m，2H)，1.24(s，3H).

應用二、

CN201410708821.0公開一種魯索利替尼中間體的合成方法，首先由環戊烷甲酸甲酯和乙腈催化反應制備3-環戊基-3-氧代丙腈，然后3-環戊基-3-氧代丙腈經過酶催化不對稱還原生成手性醇(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈；(S)-3-環戊基-3-羥基丙腈再通過Mitsunobu反應和4-溴吡唑偶聯得到魯索利替尼中間體(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊烷丙氰；該合成方法具有路線簡短、成本低、條件溫和、立體選擇性好、適合工業化大生產的優點。

主要參考資料

[1] CN201410708821.0一種魯索利替尼中間體的合成方法

[2] CN201680039261.1二環內酰胺和其應用方法