39746-00-4/苯甲酰科里內(nèi)酯的制備和異構(gòu)體分析

背景及概述^[1][2]

前列腺素是一類重要的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，是多種生理過(guò)程的重要介質(zhì)，具有較高的藥理活性，臨床上前列腺素類藥物主要是通過(guò)人工合成而來(lái)。苯甲酰科里內(nèi)酯(CoreyLactoneBenzoate)是合成前列腺素類藥物重要中間體，其分子式為C15H16O5，化學(xué)名為5-(苯甲酰氧基)六氫-4-(羥基甲基)-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，通常包括(±)苯甲酰科里內(nèi)酯、(-)苯甲酰科里內(nèi)酯和(+)苯甲酰科里內(nèi)酯。

制備^[1]

一鍋法制備(+)苯甲酰科里內(nèi)酯

向底部帶濾芯的反應(yīng)釜中加入5L吡啶，攪拌下加入(+)科里內(nèi)酯二醇1kg(1eq)，加入1.62kg(1eq)三苯基氯甲烷，控溫10℃反應(yīng)24h至完全反應(yīng)，滴加入670ml(1eq)苯甲酰氯，控溫20℃反應(yīng)6h至完全反應(yīng)；向反應(yīng)釜加入10L純水?dāng)嚢?h，得懸浮液，向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)猓ㄟ^(guò)釜底的濾芯將懸浮液壓濾，再向反應(yīng)釜中加入甲醇5L,加熱回流2h，將液體壓濾，得固體粉末；向反應(yīng)釜中加入10L乙腈，滴加入14L1mol/L鹽酸水溶液，控溫30℃反應(yīng)12h至完全反應(yīng)，將反應(yīng)體系降溫至20℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)至PH＝7；將反應(yīng)釜內(nèi)的溶劑乙腈減壓蒸除，壓濾得到粗品；向反應(yīng)釜內(nèi)加入5L異丙醚，加熱回流3h后，壓濾干燥后制到產(chǎn)物(+)苯甲酰科里內(nèi)酯1.48Kg，收率92.39％，純度99.41％。

一鍋法制備(-)苯甲酰科里內(nèi)酯

向底部帶濾芯的反應(yīng)釜中加入6L吡啶，攪拌下加入(-)科里內(nèi)酯二醇0.8kg(1eq)，加入1.55kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控溫20℃反應(yīng)10h至完全反應(yīng)，滴加入590ml(1.1eq)苯甲酰氯，控溫30℃反應(yīng)3h至完全反應(yīng)；向反應(yīng)釜加入24L純水?dāng)嚢?h，得懸浮液，向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)猓ㄟ^(guò)釜底的濾芯將懸浮液壓濾，再向反應(yīng)釜中加入乙醇8L,加熱回流1h，將液體壓濾，得固體粉末；向反應(yīng)釜中加入16L四氫呋喃，滴加入8L3mol/L鹽酸水溶液，控溫45℃反應(yīng)4h至完全反應(yīng)，將反應(yīng)體系降溫至10℃，加入飽和碳酸鈉水溶液中和反應(yīng)至PH＝7；將反應(yīng)釜內(nèi)的溶劑四氫呋喃減壓蒸除，壓濾得到粗品；向反應(yīng)釜內(nèi)加入8L乙醚，加熱回流2h后，壓濾干燥后制到產(chǎn)物(-)苯甲酰科里內(nèi)酯1.17Kg，收率91.11％，純度99.21％。

一鍋法制備(±)苯甲酰科里內(nèi)酯

向底部帶濾芯的反應(yīng)釜中加入5L吡啶，攪拌下加入(±)科里內(nèi)酯二醇0.5Kg(1eq)，加入0.89Kg(1.1eq)三苯基氯甲烷，控溫30℃反應(yīng)6h至完全反應(yīng)，滴加入352ml(1.05eq)苯甲酰氯，控溫30℃反應(yīng)1h至完全反應(yīng)；向反應(yīng)釜加入5L純水?dāng)嚢?h，得懸浮液，向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)猓ㄟ^(guò)釜底的濾芯將懸浮液壓濾，再向反應(yīng)釜中加入異丙醇5L,加熱回流1h，將液體壓濾，得固體粉末；向反應(yīng)釜中加入10L四氫呋喃，滴加入3.5L6mol/L鹽酸水溶液，控溫60℃反應(yīng)1h至完全反應(yīng)，將反應(yīng)體系降溫至0℃，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)至PH＝7；將反應(yīng)釜內(nèi)的溶劑四氫呋喃減壓蒸除，壓濾得到粗品；向反應(yīng)釜內(nèi)加入12.5L正丙醚，加熱回流1h后，壓濾干燥后制到產(chǎn)物(±)苯甲酰科里內(nèi)酯0.72Kg，收率90.15％，純度99.33％。

異構(gòu)體分析^[2]

儀器與條件

色譜柱：BCchiralAS-H(250×4.6mm,5.0μm)

流動(dòng)相：正己烷-異丙醇(90:10)

柱溫：室溫

流速：1.0mL/min

樣品濃度：10μg/mL

進(jìn)樣體積：1μL

檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm

實(shí)驗(yàn)步驟

精密稱取(±)-苯甲酰科里內(nèi)酯10mg，置于10mL容量瓶中，正己烷-異丙醇(90:10)溶解并稀釋到刻度，搖勻，作為供試品母液。精密吸取供試品母液100μL置于10mL容量瓶中，正己烷-異丙醇(90:10)溶液定容到刻度，配制成濃度為10μg/mL的(±)-苯甲酰科里內(nèi)酯供試品溶液，吸取供試品溶液1μL進(jìn)入液相色譜，記錄色譜圖。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：(+)-苯甲酰科里內(nèi)酯和(-)-苯甲酰科里內(nèi)酯兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的分離度為1.7，苯甲酰科里內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體能夠完全分離。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201711470138.8一鍋法制備苯甲酰科里內(nèi)酯的方法

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201610574784.8一種通過(guò)HPLC分析分離苯甲酰科里內(nèi)酯對(duì)映異構(gòu)體的方法