35963-20-3/左旋樟腦磺酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

樟腦磺酸由樟腦經(jīng)磺化反應(yīng)制得，可用作醫(yī)藥中間體和氨基酸類藥物旋光體拆分劑。樟腦磺酸鈉是獸用中樞興奮藥，還可以作為呼吸興奮劑。光學(xué)活性左旋和右旋樟腦磺酸是一種重要的手性異構(gòu)體藥物拆分劑，當(dāng)前只有右旋體可從天然樟腦經(jīng)溴化磺化而獲得，而左旋樟腦磺酸要通過合成混旋體經(jīng)化學(xué)拆分獲得。

制備^[1]

誘導(dǎo)結(jié)晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟：

(1)外消旋樟腦磺酸鹽的制備：

在攪拌釜內(nèi)加入消旋體、1.2倍重量的水，混合均勻，升溫至50?80℃，反應(yīng) 1?3小時(shí)，冷卻至20?50℃，用氨水調(diào)節(jié)PH為5～8，保溫3?5小時(shí)，冷卻至5?15℃， 過濾得到白色外消旋樟腦磺酸鹽；

(2)右旋樟腦磺酸鹽的制備：

控制外消旋樟腦磺酸鹽、水、右旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑的重量比為1∶1.2∶0.1， 將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，升溫至80?100℃，保持1?2小時(shí)，冷 卻至50?60℃，按比例加入右旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑，保溫1?3小時(shí)，冷卻至20?40℃過 濾即得右旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備左旋樟腦磺酸鹽；

(3)左旋3?溴樟腦?10?磺酸鹽的制備：

向步驟(2)的濾液加入外消旋樟腦磺酸鹽，控制外消旋樟腦磺酸鹽∶水∶左 旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑的重量比為1∶1.2∶0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入 攪拌釜，加入攪拌釜，升溫至80?100℃，保持1?2小時(shí)，冷卻至50?60℃，按比例 加入左旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑，保溫1?3小時(shí)，冷卻至20?40℃過濾即得左旋樟腦磺酸 鹽，濾液用于制備右旋樟腦磺酸鹽；

(4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備：

將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20％～30％的水溶液，分 別裝入兩個(gè)離子攪拌柱中，收集柱溶液置于蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)至無水，然后加入醋酸溶 劑，結(jié)晶，冷卻至5～20℃過濾，即得產(chǎn)品。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

CN201310021056.0公開了一種高純度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氫氯吡格雷的合成方法，具體為：1)將左旋樟腦磺酸的丙酮溶液與(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后成鹽反應(yīng)6-10h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾餅經(jīng)處理得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽；2)將步驟1)產(chǎn)物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯和水的混合物中，調(diào)整pH至7-8，攪拌10-60min，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)處理得到(+)-(S)-氯吡格雷純品；3)將步驟2)產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑中，加入晶種，攪拌，再加入硫酸的有機(jī)溶劑溶液，升溫至50-60℃攪拌1-3h，降至室溫，過濾，濾餅經(jīng)處理即得。該方法工藝簡單，產(chǎn)品收率高，純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用二、

CN201810501001.2提供一種磷丙替諾福韋的手性拆分方法，在合適的溶劑中，將N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯（磷丙替諾福韋的非對映異構(gòu)體混合物）與左旋樟腦磺酸成鹽經(jīng)一次重結(jié)晶，得到磷中心手性純的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯。該純化方法操作簡便，拆分收率能達(dá)到45%，拆分后的手性純度高達(dá)98%以上，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201210105307.9 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法

[2]CN201310021056.0一種高純度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氫氯吡格雷的合成方法

[3]CN201810501001.2磷丙替諾福韋的手性拆分方法