336191-15-2/8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2，8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮和苯甲醛通過還原胺化反應(yīng)制得。

制備^[1]

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷制備如下：

三乙酰氧基硼氫化鈉（1.3g，5.9mmol）與2，8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮（0.75g，3.9mmol）和苯甲醛（0.63g，5.9mmol，0.60mL）的NMP（20mL）溶液混合，攪拌3h，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋至200mL，并用1M碳酸氫鈉溶液（100mL）洗滌。將有機(jī)層干燥（MgSO₄），過濾并在聚苯乙烯上用磺酸處理（1.4mmol/g，7.0g，9.8mmol），靜置18小時(shí)。柱層析過濾，用二氯甲烷（3×50mL）洗滌，并用10％三乙胺的MeOH溶液（5×50mL）洗脫，蒸發(fā)合并的濾液，得到棕褐色固體8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷（372mg，39％）。

應(yīng)用^[1]

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷制備8-芐基-2-（4-（萘-2-基）嘧啶-2-基）-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷的方法如下：

在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-芐基-2，8-二氮雜-螺[4，5]葵烷（0.16g，0.66mmol）溶于THF（3mL）中，在冰浴中冷卻，與2.0M的氫化鋰鋁的THF溶液（0.65mL，1.3mmol）反應(yīng)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)2小時(shí)，冷卻至室溫，用水（0.5mL）處理并攪拌18小時(shí)。過濾混合物，用MeOH（2×10mL）洗滌，蒸發(fā)至干，得到棕褐色油（127mg，84％）。將該油（30mg，0.13mmol），DIPEA（20mg，0.16mmol）和2-氯-4-（萘-2-基）嘧啶（38mg，0.16mmol）溶于DMSO（1mL），加熱至100°C8小時(shí)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（50mL）稀釋，用1M碳酸鈉溶液（25mL），水（2×25mL）和鹽水（25mL）洗滌，將有機(jī)層干燥（MgSO₄）并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在硅膠上純化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到32mg（63％）8-芐基-2-（4-（萘-2-基）嘧啶-2-基）-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，純度＞95.0％。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2009026319