29457-07-6 / 替卡西林單鈉鹽單水合物的制備方法

背景及概述^[1]

替卡西林鈉是英國Beecham公司所創(chuàng)制的半合成青霉素。合成替卡西林鈉首先需要合成出替卡西林單鈉單水化合物，然后通過凍干法或溶媒法生產(chǎn)替卡西林鈉，提供一種生產(chǎn)簡單，產(chǎn)率高的替卡西林鈉單水化合物的制備方法，是替卡西林鈉合成的關(guān)鍵。

制備方法^[1]

合成替卡西林單鈉單水化合物的基本原理如下：

3-噻吩丙二酸酯與二氯亞砜反應(yīng)，一方面要求該反應(yīng)形成單酰氯，另一方 面形成分子內(nèi)保護，除去溶劑減少反應(yīng)過程中形成的過氧化物，實現(xiàn)安全生產(chǎn) 是該步驟的技術(shù)關(guān)鍵。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液時，反應(yīng)物始 終保持pH成為緩沖狀態(tài)，控制反應(yīng)溫度和調(diào)節(jié)加酸的速度，保證反應(yīng)液中的 替卡西林側(cè)鏈上的酯變成酸，并且不脫羧。溶液中的替卡西林首先轉(zhuǎn)變成替卡西林單鈉單水化合物時，轉(zhuǎn)鈉試劑選擇 一種長鏈的弱酸強堿鹽，這樣反應(yīng)條件溫和，β-內(nèi)酰胺環(huán)得到保護，并且側(cè)鏈 減少了脫羧反應(yīng)，從而減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

1)向異丙醚中加入3-噻吩丙二酸二乙酯，將混合液升溫后再加入催化劑 和二氯亞砜，定溫反應(yīng)后將反應(yīng)液降溫并減壓濃縮，直至除去所有的過氧化物， 最后將所得的溶液壓入高位罐于0℃保存?zhèn)溆谩?/p>

2)配制異辛酸鈉/丙酮溶液，將配制好的溶液壓入高位罐保存?zhèn)溆谩?/p>

3)將6-氨基青霉烷酸溶于蒸餾水中，將其降溫后，加入氫氧化鈉使6-氨 基青霉烷酸溶解，調(diào)節(jié)pH值后，再依次加入碳酸氫鈉、丙酮及步驟1)所制 備的反應(yīng)液，反應(yīng)后，使溶液分相，保留水相，回收有機相，在水相中加入活 性炭和過濾材料于低溫下脫色，過濾，將濾餅洗滌后，合并濾液到反應(yīng)罐，加 入稀鹽酸以及甲基異丁基酮，使溶液分相，保留有機相備用。

4)將步驟3)中所得的有機相加入步驟2)所配制的異辛酸鈉/丙酮溶液， 調(diào)節(jié)pH值后加入晶種，養(yǎng)晶。

5)將步驟4)結(jié)晶后的溶液過濾，用丙酮洗滌濾餅，將洗滌后的濾餅真空 干燥，即得替卡西林單鈉鹽單水化合物。

應(yīng)用^[1]

將替卡西林單鈉鹽單水化合物和氫氧化鈉配制成水溶液，加入活性炭于低溫下脫色，無菌過濾，將濾液壓濾至無菌室凍干即得替卡西林鈉鹽。舉例：在溶解罐中將替卡西林單鈉單水化合物溶成30％的溶液，加入9.3kg氫氧化鈉，然后加入5kg活性炭脫色，無菌過濾，然后壓濾至無菌室入凍干機凍干即得無菌替卡西林鈉鹽。

主要參考資料

[1] CN200410037727.3 替卡西林鈉的合成方法