220127-57-1 / 甲磺酸伊馬替尼在胃腸道間質瘤中的應用

胃腸道間質瘤（ gastrointestinalstrom altumour,G IST）過去常與平滑肌瘤和平滑肌肉瘤相混淆。現在G IST 被定義為一種免疫表型上表達kit蛋白（ CD 117）和CD 34、遺傳上存在頻發性c-kit基因突變、組織學上以富于梭形細胞、上皮樣細胞或多形性細胞的呈束狀或彌散性排列為特征的胃腸道間葉源性腫瘤[1]。G IST 對傳統的化療和放療都不敏感，一直以來，外科手術切除被認為是最重要和最有效的處理手段。但是對于手術后復發和術后轉移的G IST，新型藥物甲磺酸伊馬替尼顯示出良好的臨床治療效果，在國內外引起普遍關注。本文就甲磺酸伊馬替尼在胃腸道間質瘤中的應用做一綜述。

1.1 G IST 的病理學研究

1983 年M azur 和Clark 將一組既無平滑肌分化表現又無神經源性分化表現的腫瘤命名為“胃腸道間質瘤（ G IST）[2]，此后20 多年來人們對于它的了解逐步深入。1998 年，H irota 等發現胃腸道間質瘤表達kit蛋白（ CD 117），CD 117 抗體免疫組織化學顯示陽性，并證實kit蛋白表達是由c-kit原癌基因發生了功能獲得性突變所致，引起Ⅲ型酪氨酸激酶持續活化，細胞增殖失控，導致腫瘤形成和進展。c-kit原癌基因定位4 q-12 編碼kit蛋白（ 145 ku，干細胞因子受體），屬酪氨酸激酶家族。自從發現G IST 具有自身特定的標記物kit蛋白（ 即免疫組化顯示CD 117 陽性）從而可以明確區分排除胃腸道間葉源性其他性質腫瘤[3]。G IST 的確診多依賴于病理診斷，其組織學形態最常見的為梭形或梭形細胞為主型，約占60% ~70% ；其次是上皮樣型，約占20% 左右；其余為混合型，少見，約占5% 左右[4]。

1.2 G IST 的影像學研究

G IST 的診斷在很大程度上還依賴于影像學檢查，如CT、M R I、內鏡及正電子反射斷層掃描（ PET）、內鏡超聲（ EU S）等，圖像分辨率高有利于判斷腫瘤的來源。其中在EU S 引導下，可對腫瘤進行細針穿刺組織活檢從而獲得病理診斷。但此舉會不會促使腫瘤的轉移還存在爭議。最近的研究提示內鏡超聲檢查有助于區別G IST 和其他胃腸平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等病變。G IST 在超聲檢查常表現為低回聲區，回聲信號略強于正常平滑肌層和平滑肌肉瘤；囊性改變、回聲病灶和鈣化點是G IST 的獨特表現；腫瘤邊緣呈分葉狀提示多為惡性。

國內學者還總結出G IST 的一定特征性CT 表現：軟組織密度腫塊，大多限界較清晰、光整，即使巨大的腫塊對周圍組織的浸潤亦相對較輕，腫塊邊界與鄰近結構界限模糊時提示浸潤，但較少見；由于黏膜下型少見，CT 上腫塊多位于胃腸壁外，很少合并腸梗阻征象。腫塊多富于血供，腫塊內可因出血、壞死、潰瘍形成而表現為低密度；可有肝、腹膜、肺等的轉移[5]。

1.3 G IST 的臨床表現

G IST 是最常見的胃腸道間質細胞腫瘤，其發病率約為1/10 萬~2/10 萬，約占全部胃腸道腫瘤的1% ~3% ，小腸惡性腫瘤的20% 和全部軟組織肉瘤的5% 。G IST 主要分布在胃，占50%~70% ，其次為十二指腸，占20% ~30% ，剩下的主要在結直腸，而食管較少，占0% ~6% [6]。主要的臨床癥狀是腹痛和出血，有20% 患者沒有任何癥狀。GIST 的許多臨床癥狀是沒有特征性的，一些患者通過內窺鏡檢查或其他影像學檢查偶然發現。而約50% 的患者術前外科醫生沒有準確診斷出G IST，這就需要外科醫生提高對這種腫瘤的認識，特別是其生物學行為。約有11%~47% 的G IST 在首診時已經有轉移，然而轉移主要在肝和腹膜表面，淋巴結和腹腔外轉移少見，即使在很晚期的患者也不例外[7]。G IST 發病多見于成年人，發病高峰年齡為50 歲~60歲，40 歲以前通常不發病，無性別、種族和地域的差異。臨床癥狀和體征如惡心、嘔吐、腹痛、貧血和黑便均為非特異性的[8]。G IST早期可無任何癥狀和體征，往往是在健康查體或別的手術過程中發現的。常見的臨床表現有胃腸道出血（ 65% ）、腹痛（ 45% ）、腹部腫塊（ 15% ）和衰弱（ 5% ）。有時可伴有發熱、食欲減退、體重減輕和貧血[9]。

2.1 伊馬替尼的作用機制

G IST 分子生物學研究進展是其靶向治療的基礎，研究人員發現G IST 患者中均發現c-kit突變，其突變后不依賴配體發生自身磷酸化使細胞無序增生、分裂，最后形成腫瘤。甲磺酸伊馬替尼（ imatinib mesylate），商品名格列衛，是近年開發的基因靶向治療藥物，它是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，不僅是治療慢性粒細胞白血病的有效藥物，而且在治療G IST 中也取得很好的療效，對于不能手術或復發轉移的G IST 患者，通過伊馬替尼新輔助治療達到手術切除延長生存期的目的。該藥于2001 年5 月被美國聯邦食品與藥物管理局（ FD A）批準上市用于治療慢性粒細胞白血病，2002年2 月進一步被批準用于治療惡性轉移性及手術無法切除的G IST。我國國家食品藥品監督管理局（ SFD A）在2003 年7 月也批準用于G IST 的治療[10]。甲磺酸伊馬替尼具體的作用機制為：伊馬替尼是一種2- 苯胺嘧啶衍生物，通過與三磷酸腺苷（ A TP）-K IT 膜內激酶區的結合位點結合抑制信號轉換，由此阻斷細胞膜內信號的活化，導致細胞增殖的抑制和凋亡的恢復[11]。

2.2 伊馬替尼的臨床用藥劑量及療效

歐洲癌癥研究治療組（ EO R TC）牽頭進行的Ⅲ期臨床研究入組了946 例患者隨機接受伊馬替尼400 m g，每天1 次或每天2 次治療。400 m g 與800 m g 治療組的2 年無進展生存率分別是44% 和50%（風險比0.82，95% 可信區間0.69~0.98；P=0.026）。盡管99% 的患者出現輕到中度的副作用，但患者的耐受性良好。治療中有5% 患者取得完全緩解，47% 患者部分緩解，32% 患者腫瘤穩定。2 組間的療效沒有統計學差異。患者的中位緩解時間是3.6 個月。EO R TC 研究表明，伊馬替尼400 m g/d 可以誘導腫瘤緩解；而800 m g/d 有明顯延長的無進展生存。另一項由美國國立癌癥研究院（ N CI）牽頭進行的Ⅲ期臨床研究（ 組間研究S0033）入組了746 例患者。伊馬替尼400 m g/d 和800m g/d 治療組2 年生存率分別是78% 和73% 。2 年的無進展生存率分別是50% 和53%（P>0.05）。組間研究S0033 表明，伊馬替尼400 m g/d 和800 m g/d 治療在無進展生存上沒有統計學差異。Ⅲ期研究中治療相關的毒性病死率是0.5% ~2.0% ，主要是由于出血或肝臟毒性。約20% 的患者出現3/4 度的可逆的血液學或非血液學毒性。最常見的副作用包括貧血、眶周水腫、惡心、腹瀉、乏力、粒細胞減少和皮疹。眶周水腫和皮疹通常有自限性，繼續治療后可緩解。由于兩個大型Ⅲ期隨機臨床研究尚未報道總生存改善的情況，因此目前推薦伊馬替尼的一線治療劑量是400 m g/d[12]。

為客觀評估甲磺酸伊馬替尼對進展期G IST 的治療效果，2000 年6 月，美國Dana-Farber癌癥研究所、Fox-Chase 癌癥中心、俄勒岡衛生科學大學癌癥研究所和芬蘭赫爾辛基大學共同開展了一項多中心、開放性、隨機性的臨床Ⅱ期研究（ CSTIB2222），共有147 例患者入組，給藥途徑為口服，治療劑量參照甲磺酸伊馬替尼治療CM L 患者達到抑制K IT 時靶區胞漿中的血藥濃度，隨機分為400 m g/d 組和600 g/d 組，如400 m g/d 組的患者在治療過程中疾病有所進展則轉入600 m g/d 組，600 m g/d 組患者如疾病進展則退出研究。療效評估應用功能顯像相同的計算機斷層成像（ CT）掃描或M R I；部分CT 顯像不足的患者應用18F-2- 脫氧- 右旋- 葡萄糖正電子發射斷層掃描顯像（ PET）。療效評估依據美國西南腫瘤組（ SW O G）制定的標準，把緩解情況分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。在對所有患者進行了大于9 個月的隨訪后，得出的結論是：無完全緩解和部分緩解者占3.7% ，疾病穩定者占27.9% ，疾病進展者占13.6% ，即81.6% 的患者從甲磺酸伊馬替尼的治療中受益；中位緩解的持續時間和生存率尚未達到，2 組之間的安全性和有效性無顯著差別[13]。

國內臨床應用甲磺酸伊馬替尼治療G IST 的時間較晚，且樣本例數較少。較早的病例報道為張文等于2002 年11 月至2003年6 月期間診治的10 例不能手術切除和（ 或）轉移的胃腸道間質瘤患者。給予甲磺酸伊馬替尼400 m g/d 口服，最終9 例可評價療效，4 例部分緩解，4 例穩定[1]。沈琳等于2001 年12月至2003年12 月間治療經病理組織學證實的G IST 30 例，其中29 例CD 117陽性。行術前輔助化療2 例，術后復發或已轉移并失去手術機會者28 例，給予甲磺酸伊馬替尼200~600 m g/d 口服。結果30例患者中，3 例失訪，25 例可評價客觀療效。部分緩解（ PR）15 例，占60.0% ；病情穩定（ SD）5 例，占20.0% ；疾病進展（ PD）5 例，占20.0% 。患者獲益（ CR +PR +SD）率80.0% ，獲益者中位無進展生存期（ TTP）超過13 個月。隨訪1 年以上者22 例，1 年生存率為86.4% [11]。徐文通等于2002年以來應用伊馬替尼400 m g/d或600m g/d口服治療轉移性或手術不能切除的G IST 40例，治療前及治療后每3個月做1次CT或M R I檢查，了解腫塊情況。結果：完全緩解（ CR）0例，部分緩解（ PR）28例（ 70% ），疾病穩定（ SD）10例（ 25% ），疾病進展（ PD）2例（ 5% ）[14]。以上資料均顯示甲磺酸伊馬替尼可以控制轉移性或手術不能切除的胃腸道間質瘤的生長。

2.3 伊馬替尼的不良反應

伊馬替尼最常見的不良反應是水腫（ 74.1% ），主要發生在臉部和腿部。胃腸道反應也是常見的不良反應，主要表現有惡心（52.4% ）、嘔吐（ 12.9% ）、腹瀉（ 44.9% ）、腹痛（ 25.9% ）。皮疹、乏力或皮膚潮紅、腹痛、粒細胞減少等也很常見，多為輕到中度，不需要特殊治療或停藥。嚴重的不良反應為出血，發生率約為5.0% ，主要發生在腫瘤迅速縮小組織修復尚未建立時期，所以對瘤體較大、囊內出血或黏膜破壞的患者，如果對伊馬替尼治療極其敏感，應加以防治出血措施[15]。所以應用伊馬替尼時應注意以下注意事項：①治療期間，應定期進行全血細胞計數檢查；②在進餐時服用，同時大量飲水以減少胃腸道刺激；③孕婦、哺乳期婦女和肝功能損害患者慎用；④為防止嚴重體液潴留，建議服藥時定期稱量體重；⑤服藥時可能會有眩暈或視力模糊，建議患者在駕駛或操作機器時尤為慎重[16]。

2.4 伊馬替尼的耐藥性及尚需解決的問題約有10%~15% 的患者對伊馬替尼原發性耐藥。

K IT 突變類型可用于預測化療效果。根據有關資料，在所有化療有效的患者中，K IT 基因11號外顯子突變型占72%，9 號外顯子突變型占36% ，無K IT 基因突變型占12% 。約有18%的患者在治療1 年后出現繼發性耐藥。目前繼發性耐藥的機制仍不明確，可能包括K IT 或血小板源性生長因子受體（ platelet derived growthfactor receptor alpha,PD G FR A）基因的繼發獲得性點突變、K IT 或PD G FR A 的基因擴增、未知的替代性酪氨酸激酶受體的激活、功能性耐藥及原因不明的KIT 受體復能[17]。針對耐藥的主要策略是進行綜合治療，包括外科、放化療與伊馬替尼的聯合使用。肝動脈栓塞可用來對G IST 肝轉移的患者進行減瘤治療。同時針對伊馬替尼的耐藥情況，一些新型藥物也不斷涌現，如苯甲酰星形孢菌素、舒尼替尼、雷帕霉素及其衍生物以及P21 蛋白抑制劑等。

國內目前使用的甲磺酸伊馬替尼主要來源于進口產品，其售價每粒藥高達200 多元人民幣，價格昂貴無疑大大限制了在我國臨床上G IST 的推廣和使用。這可能也是國內病例樣本數較少的原因之一。

國內外研究均顯示甲磺酸伊馬替尼在治療轉移和術后復發的G IST 上顯示了較好的臨床效果，其耐藥性的產生在一定程度上限制了它的應用。甲磺酸伊馬替尼聯合其他新型藥物進行化療是治療的新方向。