207799-10-8 / 叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸鹽可用作醫藥合成中間體，可由4-溴吡啶-2-胺、碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）、4-二甲氨基吡啶反應制備而得，可用于制備ALD衍生物，用于治療EV71和CAV16感染及其所引起的手足口病以及相關并發癥。

制備^[1]

向250毫升圓底瓶中加入4-溴吡啶-2-胺（4-bromopyridin-2-amine）（5g，28.90mmol），碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）（6.8g，31.16mmol），4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine）(0.32g)，叔丁醇（tert-Butanol）(70mL)。室溫攪拌過夜，真空濃縮，所得混合物用體積比為5:1的正己烷/乙醚（hexane/ether）30ml洗滌，得叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸鹽（tert-butylN-(4-bromopyridin-2-yl)carbamate）（4.5g，57%），為白色固體。

應用^[1]

叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸鹽可用于制備具有下述結構的ALD衍生物：

1）在氮氣下，向50毫升圓底瓶中加入叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸鹽(820mg，3.00mmol)，1-(5-[4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮（1-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)imidazolidin-2-one）(500mg，1.50mmol)，Johnphos（2-（二叔丁基膦）聯苯）(45mg)，Pd(dba)₂（38.9mg），磷酸鉀K₃PO₄（637mg，3.0mmol），和1，4-二氧六環25ml。所得溶液在60℃攪拌過夜，冷卻后真空濃縮，用15毫升水洗滌，所得溶液用乙酸乙酯（每次15ml）萃取三次，有機層合并，真空濃縮干燥后所得殘余物上硅膠柱層析分離，得200毫克白色固體，為產物：叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯。

2）向50毫升圓底瓶中加入步驟（1）獲得的叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯(200mg，0.38mmol)，三氟乙酸/二氯甲烷（TFA/CH₂Cl₂體積比=1:1）20ml。所得溶液室溫攪拌6小時，真空濃縮后，用閃式-制備高效液相色譜分離，得30mg(19%)淡黃色固體，為產物:1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-[4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮；1H-NMR(CDCl₃，ppm):7.866-7.837(m，3H)，7.200(s，1H)，6.896-6.777(m，4H)，4.708(s，2H)，4.278-4.209(m，2H)，4.043(s，2H)，3.744-3.693(m，2H)，3.488-3.409(m，4H)，1.901-1.821(m，4H)，1.786-1.677(m，4H)，1.464-1.383(m，3H).LC-MS(ES，m/z):426[M+H]+(100%)。

參考文獻

[1]CN104744433-ALD及其作為EV71病毒和CAV16病毒抑制劑的用途