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(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸又叫N-芴甲氧羰 基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，是一種非天然氨基酸。
目前現有技術中，非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中間體的制備方法路線為：將2-噻吩甲醇通過羥基氯酰化做成2-氯甲基噻吩，再經過和金屬鈉 和乙醇和乙酰氨基丙二酸二乙酯混合合成二乙酯，再加入D-酰化酶拆分得到h-d-thi-oh，再和fmoc-基團反應制得fmoc-d-thi-oh，這種方法操作過程看似簡單，但是需要用到相對昂貴的D-酰化酶，且成本高，不適宜商業化生產。
本發明目的在于克服原工藝中的復雜性，成本高，收率低等技術問題，提供了一種非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中間體的制備方法，該方法簡單易控制，成本低，適宜于規模化生產。
為了達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種非天然氨基酸N-芴甲氧 羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
（1）將2-噻吩甲醇加入二氯甲烷中，再加砒啶攪拌，冰浴并通入氯酰化劑進行反應，TLC跟蹤檢測進程，后經過萃取堿洗，水洗，鹽水洗，得到2-氯甲基噻吩；
（2）將2-氯甲基噻吩、乙酰基丙二酸二乙酯和乙醇鈉混合在無水乙醇中加熱回流 反應，冰浴結晶，將結晶物過濾水洗石油醚洗，烘干，得2-噻吩基丙二酸二乙酯；
（3）將2-噻吩基丙二酸二乙酯經過氫氧化鈉皂化處理，并經過L-酰化酶的處理再 加入fmoc-osu和的丙酮，并用碳酸鈉水溶液調節體系pH值為8-9 反應，反應完成后處理好后得固體為fmoc-thi-oh，母液低溫保存待用；
（4）將母液用乙酸乙酯洗滌，然后加入鹽酸和甲醇等比例混合液，加熱回流反應， TLC跟蹤檢測進程，并送NMR驗證，至基本反應完成后，分批多次加入fmoc-osu的固體，并TLC 跟蹤檢測進程，反應完成后抽濾，將體系用的醋酸乙酯和石油醚的混合溶劑多次洗滌，之后用鹽酸酸化體系，并降溫攪拌，得到褐色結晶，即為N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸。
本制備方法通過用鹽酸的有機溶液在加熱回流而取代用 昂貴的d-酰化酶來脫除乙酰基而制備成h-d-thi-oh，并最終制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，此方法簡單易控制，大大簡化了工藝，降低了成本，縮短了周期，適用于大規模生產，本發明制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸收率高，質量也有明顯的提高。圖1為本發明產物的核磁圖譜。
[1] CN201610950758.0一種非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制備方法