19395-41-6 / 利太膦酸的制備

背景及概述^[1]

利太膦酸及其酯是在藥學上有用的化合物，其主要是對中樞神經系統的起作用。利太膦酸可是用于治療兒童的多動綜合征的藥物。其可以通過將α-芳基-α-吡啶-2-基-乙酰胺催化還原，然后將產生的哌啶基乙酰胺水解而獲得，或者通過將α-芳基-α-吡啶-2-基-乙酸鹽或酯催化還原而獲得。

制備^[1]

利太膦酸制備：

步驟1：氫化

在加壓反應器中裝入20g2-吡啶基-苯基乙酰胺和70mL乙酸，在其中鼓入氮氣并且加入2g5％Rh/C，并且在15巴和50-55℃下進行氫化。約5/6小時后，將催化劑濾出并且將溶液在減壓下濃縮。將殘留物用20mL水稀釋并且滴加至氫氧化鉀溶液中(pH＞11)。將沉淀的固體過濾并且在隨后的步驟中應用其潮濕形式。

步驟2：異構化

將得自步驟1的濕產物混懸于36mL水中并且加入19.24g90％氫氧化鉀。將得到的白色混懸液在95-105℃下加熱6小時。然后將混合物冷卻至0-5℃，過濾并且用水洗滌。將產生的固體真空干燥或在隨后的步驟中應用其潮濕形式。

步驟3：水解

在安裝有磁力攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗，用冰浴冷卻的250mL圓底燒瓶中裝入混懸于73mL水中的20g得自步驟2的化合物。向該混懸液中滴加27mL98％硫酸。在攪拌下將混合物加熱至80-85℃以完成酰胺的水解(通常為8小時)，然后，將溶液冷卻至室溫并且傾倒至350mL水中。向溶液中加入1.2g炭并且保持攪拌30分鐘，然后過濾并且用30mL水洗滌。然后用30％NaOH將溶液的pH調節至6.0-6.2。將產生的混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾。

將產生的固體用水洗滌并且在50℃下真空干燥過夜。產量：10-15g利太膦酸，純度高于99.0％。

主要參考資料

[1] CN200580043121.3α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的制備及其酸解的方法