186407-74-9 / 4-溴-1H-吲唑的制備方法

背景及概述^[1]

4-溴-1H-吲唑是一種醫(yī)藥中間體，可由1-溴-3-氟苯為原料先制備2-溴-6-氟苯甲醛，然后關環(huán)制備4-溴-1H-吲唑。有文獻報道4-溴-1H-吲唑可用于制備RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路雙重抑制劑，如1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。

制備^[1]

步驟1：2-溴-6-氟苯甲醛

在0℃向攪拌的二異丙基胺(1.4mL，0.00571mol)于干四氫呋喃(7.2mL)的溶液中逐滴加入正丁基鋰(1.6M己烷中)(3.56mL，0.00571mol)，并在0℃持續(xù)攪拌15min。將反應混合物冷卻至-78℃并在10min內(nèi)加入1-溴-3-氟苯(1g，0.00571mol)。在-78℃攪拌1h后，在5min內(nèi)逐滴加入無水N，N-二甲基甲酰胺(7.2mL)，將所得混合物在-78℃攪拌另外的20min。通過醋酸(0.6mL)隨后是水(15mL)的加入猝滅所述反應，并將所述混合物暖至室溫。使用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所述混合物，并用水(2x10mL)，隨后是鹵水洗滌合并的有機層，并于無水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生為淡黃色固體的標題化合物(850mg，73％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)， 7.66-7.61(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)。ESI-MS：計算質(zhì)量：201.94：觀測質(zhì)量：202.0[M]+。

步驟2：4-溴-1H-吲唑

在室溫向攪拌的2-溴-6-氟苯甲醛(850mg，0.004mol)于DMSO(1mL)的溶液中加入水合肼(4.5mL)，并將所得混合物于80℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所述混合物。以鹵水溶液洗滌合并的有機層，于無水硫酸鈉上干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液以產(chǎn)生為黃色固體的標題化合物(700mg，84％)。％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.44(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d， J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.20Hz，1H)，7.28(t，J＝7.60Hz，1H)：ESI-MS：計算質(zhì)量：195.96：觀測質(zhì)量：197.0[M+H]+。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201480033247.1 作為RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路雙重抑制劑的喹唑啉和氮雜喹唑啉