162744-59-4 / 4-溴-2,6-二氟苯甲醇的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇是一種有機(jī)中間體，可由4-溴-3,5-二氟苯甲酸為原料還原羧基得到。有文獻(xiàn)報(bào)道4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制備RET抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

0℃，N2保護(hù)下，4-溴-3,5-二氟苯甲酸(3g,12.658mmol,)溶于THF(60mL)，緩慢加入BH3.Me2S(25mL,250mmol,10mol/L)，冰浴下攪拌自然升至室溫反應(yīng)過夜。緩慢加入甲醇淬滅反應(yīng)至無氣泡產(chǎn)生，濃縮，殘余物硅膠柱層析(淋洗液PE/EA＝15/1-10/1)，得白色固體2.672g，即為目標(biāo)產(chǎn)物(收率94.65％)。

報(bào)道二、

在0℃，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(4.4g，19.9mmol)在CH2Cl2和MeOH的4:1混合物(100mL)中的攪拌溶液中一次性加入NaBH4(829mg，21.9mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后通過小心加入HCl水溶液(1.0M)猝滅。在30min之后，將反應(yīng)倒入水中并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.24g，95％)，為白色固體。MS(ISP)：223.2([{81Br}M-H]–)，221.2([{79Br}M-H]–)。

應(yīng)用^[3]

4-溴-2,6-二氟苯甲醇可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的RET抑制劑。

RET是一個(gè)原癌基因(轉(zhuǎn)染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受體酪氨酸激酶是在包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)等多種癌癥中出現(xiàn)的致癌基因，其異常激活是導(dǎo)致多種實(shí)體腫瘤生長和增殖的關(guān)鍵驅(qū)動因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種疾病的發(fā)生與RET基因突變有密切關(guān)系，如NSCLC、MTC、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨結(jié)腸、肺腺癌等。

RET基因變異包括基因融合和激活性點(diǎn)突變，它們可以導(dǎo)致RET信號通路過度激活，細(xì)胞生長不受控制。RET基因融合出現(xiàn)在2％的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲狀腺癌和少數(shù)其它癌癥類型中。而激活性RET點(diǎn)突變出現(xiàn)在60％的髓樣甲狀腺癌(MTC)患者中。攜帶RET基因變異的癌癥主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進(jìn)它們的增殖和生長，因此這些癌癥對RET抑制劑非常敏感。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201911244557.9 RET抑制劑、其藥物組合物及其用途

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201580035845.7 作為TAAR配體的取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物