162204-20-8 / 5′-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2′,3′-二乙酸酯的應用及制備

【背景及概述】^[1][2]

5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯CAS號62204-20-8，化學式C₁₉H₂₆FN₃O₈，分子量443.42300，密度1.4 g/cm3，折射率1.566。5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯為卡培他濱合成關鍵中間體，卡培他濱(Capecitabine)，化學名:5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士羅氏制藥公司（roche）開發，1998年4月以商品名希羅達（Xeloda）在美國獲準上市，2000年獲得SFDA批準進口，上市劑型為片劑。卡培他濱是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成， 適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或 轉移性乳腺癌的進一步治療，主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌和胃癌的治療。如果吸入5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

【應用】 ^[1]

5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯為卡培他濱合成關鍵中間體，其應用舉例如下：

1.一種卡培他濱的制備方法，包括以下工藝步驟：

1）卡培他濱粗品的制備

將5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯的白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟- N-(正戊基氧羰基)胞苷室溫下加入到甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二 甲基亞砜中的任意一種有機溶劑中至溶解，在堿溶液存在下反應，反應完畢后，使用濃鹽酸調節pH值至2-6，然后二氯甲烷萃取兩次，獲得有機相，加水提取，合并有機相，減壓濃縮有機相至粘稠，加入甲苯析晶，抽濾、甲苯洗滌，獲得卡培他濱粗品；

2）卡培他濱粗品精制

室溫下，使用二氯甲烷溶解步驟（1）獲得的卡培他濱粗品至溶液 澄清，加入甲苯析晶，抽濾，甲苯洗滌，獲得卡培他濱。

【合成】^[1][2]

方法1：2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）的制備如下：以2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷為原料，在二氯甲烷、 二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一種有機溶劑及堿化劑存 在下，與氯甲酸正戊酯進行酰化反應生成2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫 氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有機相；減壓濃縮有機 相至無餾液流出，加入異丙醚、乙腈至油狀物中，常溫全部溶解后，緩慢降溫至0～5℃后析晶，獲得白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧- 5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯），反應過程如下：

方法2：一種卡培他濱的合成工藝，所述合成工藝具體包括以下步驟：1) 酮肟的合成反應：5′-脫氧-5-氟尿苷與鹽酸羥胺反應制得5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺 基-3,4二氫嘧啶；2)乙酰基保護：使上述產物與乙酸酐反應，以制得2',3'-二-O- 乙酰基-5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3,4二氫嘧啶；3)還原反應：使2',3'-二-O-乙酰 基-5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3,4二氫嘧啶與氯化鋅和鹽酸的存在下進行反應， 以制得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷；4)縮合反應：使2',3'-二-O-乙酰基-5'- 脫氧-5-氟胞苷與鹵甲酸正戊酯在有機堿的存在下進行反應，以制得N-戊氧羰基 -2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）；

【主要參考資料】

[1] 馬杰;王喜軍;石瑛.一種卡培他濱的制備方法. CN201310647451.X，申請日2013-12-04

[2] 李明麗;李中井;張萌;劉新剛;魏衍綱.一種卡培他濱的合成工藝. CN201410855275.3，申請日2014-12-3