162012-72-8 / 6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮的制備和應用

背景及概述^[1]

6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮是一種醫藥中間體，用于制備吉非替尼。吉非替尼(Gefitinib)，化學名稱為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，是由阿斯利康(AstraZeneca)公司開發的一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼為表皮生長因子受體、分子靶向治療藥物，以（EGFR）為靶點，通過與ATP競爭性結合胞外的配體結合位點，抑制EGFR激活，阻斷EGFR活化過程，從而抑制細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。

制備^[1]

稱取2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羥基苯腈1mmol，甲脒鹽酸鹽1.5mmol在10mL水相中，加入CuI催化劑0.1mmol，堿K₂CO₃3mmol，80℃微波加熱回流0.5h，微波功率150W。反應結束后冷卻至室溫，過濾得固體粉末。

應用^[1]

6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮制備吉非替尼的方法如下：

第一步：7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮的制備

稱取7-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮1mmol和4-(3-溴丙基)嗎啉1.2mmol，在10mL水相中，加入CuI催化劑0.1mmol，堿K₂CO₃3mmol，90℃微波加熱回流0.5h，微波功率150W。反應結束后冷卻至室溫，過濾得固體粉末。

第二步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的制備

1mmol7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮與2mmol氯化試劑和2mmol堿存在下微波反應得到中間體4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。其中，氯化試劑為氯化亞砜，催化劑為K₂CO₃，反應溫度為80℃，微波功率150W。反應結束后冷卻至室溫，過濾得固體粉末。

第三步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉的制備

稱取4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉1mmol與3-氯-4-氟苯胺1.2mmol在10mL水相中，加入CuI催化劑0.1mmol，堿K₂CO₃2mmol，100℃微波加熱回流0.5h，微波功率150W。待反應液冷卻至室溫，過濾除去多余反應原料，濾液減壓蒸餾析出固體，用乙酸乙酯重結晶得白色固體，即為吉非替尼。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201410144485.1 一種吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法