160970-54-7 / 西洛多辛的應用與合成

概述

西洛多辛是一種α-1腎上腺素能受體拮抗劑，用于治療與良性前列腺增生 (BPH) 相關的癥狀。以最高親和力與α1A亞型結合。α1-腎上腺素能受體調節膀胱頸、前列腺和前列腺尿道的平滑肌張力：α1A 亞型約占前列腺中α1-腎上腺素能受體的75%。

西洛多辛于2008年10月首次獲得FDA 批準，在歐洲和加拿大也獲得批準。 Silodosin 可作為具有常見商品名Rapaflo和Urorec 的口服膠囊獲得。它適用于成人良性前列腺增生的對癥治療。最常影響 40 歲以上男性的良性前列腺增生是前列腺的非惡性腫大，與下尿路癥狀相關，具有陰性西洛多辛通過與α1A-腎上腺素能受體高親和力結合，放松下尿路，從而改善泌尿系統癥狀，緩解膀胱出口梗阻。

應用

西洛多辛適用于治療良性前列腺增生 (BPH) 的體征和癥狀。它不適用于治療高血壓。

作用機理

α1-腎上腺素受體是 G 蛋白偶聯受體：通過結合其天然配體去甲腎上腺素和腎上腺素，激活磷脂酶 C 和下游信號分子，包括三磷酸肌醇和甘油二酯。最終，細胞內鈣水平增加，因此平滑肌收縮。 Silodosin 是一種α1-腎上腺素受體拮抗劑，對α1A-腎上腺素受體亞型具有最高的選擇性。通過阻斷α1A-腎上腺素受體信號通路，西洛多辛促進前列腺和尿道平滑肌松弛，從而改善排尿等下尿路癥狀。西洛多辛還針對膀胱中的傳入神經，緩解膀胱過度活動和儲存癥狀。

合成[5]

2,3-二氫吲哚(24)與苯甲酸-3-氯丙酯縮合得到25。 25經過Vilsmeier-Haack反應后，與硝基乙烷經Knoevenagel反應將烯鍵還原得到27。 27經Vilsmeier-Haack反應，再與鹽酸羥胺形成肟后脫水得到28。 28與K 2CO 3/H 2O 2反應得到29。 29經(R)-α-苯乙胺[(R)-α-PEA]還原胺化，手性誘導得到30。 30與7或10反應[5]后經脫保護基得到31，31再經氰基水解即可得到終產物。

參考文獻

1. Yoshida M, et al: Silodosin, a novel selective alpha 1A-adrenoceptor selectiveantagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Investig Drugs. 2007 Dec;16(12):1955-65.

2. Rossi M, Roumeguere T: Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Des Devel Ther. 2010 Oct 27; 4: 291-7.

3. Keating GM: Silodosin: a review of its use in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Drugs. 2015 Feb;75(2):207-17.

4. Yamanishi T, Mizuno T, Kamai T, Yoshida K, Sakakibara R, Uchiyama T:Management of benign prostatic hyperplasia with silodosin. J Urol. 2009 Aug 20; 1:1-7.

5. 吳建才等. 西洛多辛合成路線圖解[J]. 中國醫藥工業雜志, 2008(06):464-466.