147816-24-8 / 鹽酸頭孢卡品酯的藥理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

頭孢卡品酯是日本鹽野義制藥公司20世紀(jì)末開發(fā)上市的新一代頭孢菌素類藥物，作為抗菌高效、口服方便的典型品種被收錄于日本藥局方十四、十五和十六版。頭孢卡品酯不僅對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌有強(qiáng)烈的抑制作用，而且對(duì)金黃色葡萄球菌也具有良好的殺滅作用。鹽酸頭孢卡品酯主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。日本上市的規(guī)格有75mg/片、100mg/ 片兩種，鹽酸頭孢卡品酯為無定形粉末，流動(dòng)性不好，應(yīng)通過制粒才能壓片，此外，鹽酸頭孢卡品酯在水中極微溶，只有通過選擇適宜的輔料，加快片劑崩解，從而加快藥物溶出。鹽酸頭孢卡品酯水合物吸收時(shí)通過腸壁酯酶水解生成抗菌活性體頭孢卡品，頭孢卡品通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用，頭孢卡品與金黃色葡萄球菌的殺菌靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBP) 1，2，3有高親和力，與大腸埃希菌及普通變形桿菌細(xì)胞壁合成的必要酶PBP3 也有高親和力。體外抗菌研究顯示，頭孢卡品對(duì)我國(guó)近3 年臨床分離的致病菌仍保持較好的抗菌作用，特別是對(duì)流感嗜血桿菌和鏈球菌屬。與臨床常用品種比較，頭孢卡品對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌作用比較均衡，與頭孢妥侖抗菌活性相似，針對(duì)革蘭陽性菌，優(yōu)于頭孢泊肟和頭孢克肟，針對(duì)革蘭陰性菌，優(yōu)于頭孢泊肟。

【適應(yīng)癥】^[4]

鹽酸頭孢卡品酯第三代具有抗厭氧菌活性的口服頭孢菌素，適用于對(duì)本品敏感的鏈球菌屬、葡萄球菌屬、淋球菌屬等引起的感染

【規(guī)格】^[4]

片劑：0.1g

【用法用量】^[4]

口服，一日3次，每次1-2粒。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

鹽酸頭孢卡品酯是第四代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，對(duì)好氧革蘭陽性菌的MSSA的MIC₈0為3.13μg/mL，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對(duì)肺炎鏈球菌的MIC₈₀≤0.1μg/mL，優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當(dāng)，對(duì)耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性很強(qiáng)，MIC₈₀為0.78μg/mL。對(duì)革蘭陰性菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、黏膜炎布蘭漢氏球菌、黏質(zhì)沙雷菌比頭孢托侖、頭孢替安強(qiáng)。對(duì)變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強(qiáng)，與頭孢特侖相當(dāng)。對(duì)耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強(qiáng)的活性，MIC₈0為0.05μg/mL。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

口服后在腸道中經(jīng)酯酶水解，生成活性的頭孢菌素化合物S-1006，新戊酸和甲醛。

【合成】^[5]

一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，包括如下步驟：

1）以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，經(jīng)堿性水解得到7-氨基-3-羥基頭孢烷酸(7-DACA)鹽，也可以不處理反應(yīng)，一鍋法直接保護(hù)7-位氨基。所述7-氨基頭孢烷酸的堿性水解，7-氨基頭孢烷酸 與堿的摩爾比為1：1～5，反應(yīng)溫度范圍為-25℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5h～4h，堿包括四丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、醇鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉及其它一些簡(jiǎn)單易得且適合本反應(yīng)的堿。所述用于7-位氨基保護(hù)底物包括：二羰基二叔丁酯、對(duì)氯苯甲醛、鄰氯苯甲酰氯、氯甲酸對(duì)硝基芐酯及一切易于保護(hù)氨基且容易脫保 護(hù)的基團(tuán)。

2）上一步產(chǎn)物7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)得到3-位酰胺化的產(chǎn)物，粗產(chǎn)物直接脫去頭孢母核7-位氨基的保護(hù)基。

3）將第2）步產(chǎn)物與頭孢卡品酯側(cè)鏈酸的衍生物縮合，得到4-位是酸的頭孢卡品酯前體。

4）將上步產(chǎn)物經(jīng)酯化、酸化得到成品鹽酸頭孢卡品酯。

【主要參考資料】

[1] 周文佳, 張全英, 黃明, 華雯妍, 王蒙, 宗順麟, & 俞蘊(yùn)莉. (2014). 鹽酸頭孢卡品酯片在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué).醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),33(3), 299-303.

[2] 雷秀珍. 鹽酸頭孢卡品酯片的研制及質(zhì)量研究.海峽藥學(xué), 2011, 23.1: 19-21.

[3] 冀亞飛, 劉宏偉, 趙建宏, 管海英, 廖道華, & 宋恭華. (2016). 頭孢卡品酯合成工藝的化學(xué)原理解析.化工高等教育, (4), 77-82.

[4] 鹽酸頭孢卡品酯片說明書

[5] 張萬斌；吳紅偉；張振鋒；劉德龍.一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法. CN201210500640.X 20121129