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147403-03-0 / 阿齊沙坦的制備方法

背景及概述[1]

阿齊沙坦(Azilsartan),商品名為Azilva, 即2-乙氧基-1-{[2'-(4,5-二氫 -5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸。它是由日本武田(Takeda)公司開發的AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARB), 于2012年1月18日被批準在日本上市,現在已經獲的美國和歐盟上市的上市 許可。阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。臨床試 驗證明,阿齊沙坦具有較好療效,且不良反應發生率較低,依從性較好的特點。

阿齊沙坦的制備方法

制備[1]

阿齊沙坦的制備方法

步驟一、阿齊沙坦肟的制備

二甲亞砜(200mL)和鹽酸羥胺(42.4g)的混合溶液中加入三乙胺(61.8g), 析出大量固體。過濾,濾餅用四氫呋喃洗滌。濾液濃縮去四氫呋喃后加入1-[(2'- 氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯50.0g,75℃反應15小 時。反應結束后加水淬滅,乙酸乙酯萃取。有機相用1mol/L鹽酸洗滌,水相 再用1mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至10-11,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉 干燥,過濾,濃縮,得到阿齊沙坦肟29.7g,收率55%。

步驟二、阿齊沙坦的制備

阿齊沙坦肟8.8g加入10%的氫氧化鈉溶液20ml,50℃攪拌3小時,全部 溶解。控制溫度在20-30℃,滴加三光氣(3.0g)/四氫呋喃(15ml)混合溶液。 滴加完畢后保持反應溫度在20-30℃,繼續反應2-3小時,反應完畢,調PH到 2-3,析出白色固體,烘干,得阿齊沙坦7.5g,收率83%。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201310744903.6 一種阿齊沙坦的制備方法

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