1357947-08-0 / 5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶的制備

背景及概述^[1]

5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶是一種醫藥中間體，可由6-溴-4-甲基吡啶-3-胺為原料先關環制備5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，然后碘代得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶可用于制備化合物3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 并[3,4-c]吡啶，該化合物是一種Pim激酶抑制劑，可用于治療由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介導的病癥。

制備^[1]

步驟一、5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制備

向6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(7.76g,0.0415mol)在乙酸(412.8mL,7.260mol)中的溶 液中加入亞硝酸鈉(2.87g,0.0416mol)的4.0ml水溶液(Bioorg.Med.Chem.15(2007)2441- 2452)。將反應混合物攪拌15分鐘并使其在室溫(rt)靜置2天(d)。將反應混合物濃縮并用 EtOAc稀釋，然后用NaHCO₃和鹽水洗滌。將有機層以Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過色譜(DCM/ MeOH,以5%MeOH洗脫)將粗品純化，得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(79.1%產率)。

步驟二、5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制備

將在DMF(1.2L)中的包含5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(168.0g,848.4mmol)和NIS (286.3g,1.27mol)的溶液在室溫攪拌。將反應混合物傾入水中然后過濾。將固體用水和5% Na₂S₂O₅洗滌。將粗產物在高真空下干燥過夜，得到5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

參考文獻

[1] CN201280050370.5 吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法