122368-54-1/2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制備

背景及概述^[1]

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成貝托斯汀的關鍵中間體，2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶再經過拆分，與溴丁酸乙酯反應，水解三步既得終產物貝托斯汀。

苯磺酸貝托斯汀是日本田邊制藥公司和宇部工業公司聯合開發藥物，主要用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢等，于1998年在日本申請上市，商品名為Talion，其作用迅速、選擇性強，而且無其它抗過敏藥所具有的鎮靜副作用，具有很好的療效。

制備^[1]

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制備方法，詳細步驟為：

（1）將N-乙氧羰基-4-哌啶醇加入至四口瓶中，加入甲苯、98%濃硫酸，再加入α-(4-氯苯環)-2-吡啶甲醇，加熱反應體系至回流，并在回流溫度下反應7小時，降至室溫，有機相用水洗滌，有機相減壓濃縮，所得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯不經過純化，直接用于下一步；

（2）將步驟（1）制備得到的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯溶于異丙醇中，將該溶液置于反應瓶中攪拌，加入氫氧化鈉固體，加熱至回流并在回流條件下反應6小時，TLC檢測反應完畢后停止加熱，冷卻反應體系，減壓蒸餾，移除并回收溶劑，回收完畢后，向剩余物中加入乙酸乙酯溶解，有機相先后用水、飽和食鹽水洗滌，有機相干燥后常溫濃縮并回收乙酸乙酯，濃縮完畢得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品，不經過進一步處理，直接用于下一步；

（3）向2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品中加入乙醇，富馬酸，加熱反應體系至55-60℃，在該溫度下攪拌1小時，然后冷卻至室溫繼續攪拌過夜，當有固體析出后，將體系置于冰水浴下再繼續攪拌5小時，過濾，濾餅冷乙醇泡洗，干燥后得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富馬酸鹽粗品；

（4）將2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富馬酸鹽加入二氯甲烷中，加入水和氫氧化鈉固體，攪拌至固體全部溶解形成澄清兩相溶液，分液取有機相，水相二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相濃縮回收二氯甲烷，濃縮完畢后得褐色油狀物即為2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶精品。

主要參考資料

[1] CN201610448052.4 一種4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制備方法