1163135-92-9/15β-貝美前列素的主要制備方法

背景及概述^[1-2]

貝美前列素（Bimatoprost）是一種前列腺素類似物，臨床用以降低開角型青光眼患者或者高眼壓癥患者的的眼內壓；貝美前列素具有促進睫毛生長的作用，用以促進睫毛稀少患者睫毛的生長；貝美前列素還具有激活毛囊中的前列素F2a受體，促進毛發的增長的作用，這一作用機制有望在男性禿發領域取得療效。

制備方法[1]

貝美前列素化學名為(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(1E，3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]環戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，通常的制備方法：以苯甲酰Corey內酯為起始物料，經氧化，Wittig-Horner反應，還原，水解等步驟得到中間體IⅤ，再經Wittig反應直接得到貝美前列素粗品，或者先經Wittig反應得到貝美前列酸V，再經酯化、氨解等步驟得到貝美前列素粗品，最后將粗品純化得到貝美前列素成品。由于貝美前列素的合成工藝包含一步Wittig反應，該反應不可避免生成15β-貝美前列素，是貝美前列素的主要雜質。該雜質含量通常達到3-5%。該雜質化學結構和理化性質與貝美前列素極其類似，難以通過常規的手段有效除去。通過對貝美前列素粗品衍生、柱層析除去15β-貝美前列素雜質，再通過解離得到高純度貝美前列素，可進一步重結晶，具體步驟為：將15g（1eq）叔丁基二甲基貝美前列素溶于150mL四氫呋喃，加入79mL（4eq）1N鹽酸溶液，攪拌反應過夜，往反應液中加入100mL飽和食鹽水，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，用100mL飽和食鹽水洗，20g無水硫酸鈉干燥，濃縮，得油狀物，加入100mL甲基叔丁基醚打漿2h，過濾，得白色固體貝美前列素7.2g，收率：87.6%，HPLC檢測，純度99.95%，15β-貝美前列素雜質含量為0.02%。

主要參考資料

[1] 臨床實用藥物手冊

[2] CN201711264254.4一種純化貝美前列素的方法