1651-29-2 / 2-氟-6-氯嘌呤的應用

背景及概述^[1]

2-氟-6-氯嘌呤是一種醫藥中間體，可用于合成2-氟腺嘌呤。2-氟腺嘌呤是一種重要的醫藥中間體，廣泛應用于抗病毒核苷藥物氟達拉濱、磷酸氟達拉濱、2-氟腺苷及其他核苷類藥物的合成，國內外需求量巨大。

制備^[1]

包括以下步驟，步驟1：以6-氯嘌呤為原料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步驟2：步驟1得到的6-氯-9-吡喃基嘌呤和三氟甲磺酸酐反應，在2位引入硝基得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步驟3：將步驟2中得到的6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH₄F反應將硝基轉化為氟原子的同時，脫除保護基得到2-氟-6-氯嘌呤。具體如下：

6-氯-9-吡喃基嘌呤(3)的合成

根據文獻合成，收率96％，產物熔點、¹HNMR數據與文獻報道相符(PurineNucleosides.I.TheSynthesisofCertain6-Substituted-9-(tetrahydro-2-pyranyl)-purinesasModelsofPurineDeoxynucleosides.RolandK.Robins,ErikF.Godefroi,EdwardC.Taylor,LelandR.Lewis,andAlvinJackson.J.Am.Chem.Soc.,1961,83(11),2574-2579.)。

6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤(4)的合成

四丁基硝酸銨(10.1g,33mmol)溶解于無水二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸酐(4.6mL,33mmol)，攪拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9-吡喃基嘌呤(3，5.24g，22mmol)，保持在0℃，反應5小時，加入飽和碳酸氫鈉(100mL)溶液，攪拌，分出有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，收集有機相，干燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即為目標產物4，收率85％。

2-氟-6-氯嘌呤(5)的合成

6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤(4，5.6g，20mmol)和NH₄F(1.1g，30mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，室溫攪拌，反應10小時，活性炭脫色，減壓除去溶劑，得到的粘稠物質用水重結晶，得到白色粉末，即為2-氟-6-氯嘌呤(5)，收率83％。

應用^[2]

合成2-氟腺嘌呤。

2-氟-6-氯嘌呤(10g，58mmol)，加入到被氨氣飽和的甲醇溶液(100mL)中，加熱到50℃反應10小時，降溫，活性炭脫色，減壓除去溶劑，得到油狀物，用水重結晶，得到白色固體，即為2-氟腺嘌呤，收率86％。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201510620892.X 一種2-氟腺嘌呤合成方法【公開】/一種2-氟腺嘌呤合成方法【授權】