621-76-1 / 原甲酸三丙酯的應用

背景及概述^[1]

原甲酸三丙酯是酯類化合物，其是一種重要的化工醫藥中間體。

制備^[1]

某種溶劑的存在下，溫度為5～15℃，將正丙醇、液體氫氰酸投于反應四口瓶中，開始攪拌混合。連接好通氣裝置，利用濃鹽酸和濃硫酸產生的鹽酸氣，經過干燥后，通入反應四口瓶中，控制好通氣速率，使反應溫度維持在 5～15℃，通氣結束后，在此溫度下保溫 1.0 h，檢測游離氫氰酸＜0.2g/L，過濾，分離得到中間體亞胺鹽；將亞胺鹽投入反應四口瓶中，加入催化劑、溶劑、正丙醇在40～50℃ 反應 4 h，過濾，分離得到醇解后的液體，經過精餾得到原甲酸三丙酯。

以氫氰酸、鹽酸氣、正丙醇為原料合成原甲酸三丙酯的工藝條件為: 在H3 溶劑存在下，催化劑用量為 0.5% ，n(氫氰酸)∶n( 鹽酸氣) = 1∶1.15，反應溫度為5～15℃，醇解溫度為 40～50℃，醇解反應時間為 4 h，收率達 94% 。該反應具有條件溫和、易操作、易控制、收率高等優點，是一種理想的合成原甲酸三丙酯的方法，其工業化價值較大。

應用^[2]

米力農是美國Sterling公司開發的充血性心衰治療劑，是氨力農(Amrinone)的雙吡啶衍生物，又叫1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。1987年12月美國批準上市。其先后于英國、法國、德國、荷蘭、比利時和巴西等國家上市銷售。靜脈注射米力農已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。由于片劑的不良反應太大，已被市場淘汰，目前米力農基本上以注射類劑型應用于患者。米力農注射液在國內外已經應用多年，其療效及安全性已得到了充分驗證。國外有(MilrinoneLactateInjection)乳酸米力農注射液；國內的制劑有米力農注射液、米力農氯化鈉注射液、米力農葡萄糖注射液及注射用米力農。

本發明提供的一種1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法，其反 應過程如式Ⅱ，包括如下步驟：先將正丁基鋰(相對4-甲基吡啶1.05當量～1.2當量)與4-甲基吡啶反應生成吡啶甲基鋰；然后，將吡啶甲基鋰與乙酸丙酯(相對4-甲基吡啶1.3當量～2.0當量)反應制得 1-(4-吡啶基)-丙酮；接著，1mol1-(4-吡啶基)-丙酮、1.3mol～2.0mol原甲酸三丙酯、15mol～25mol乙酸 以及20mol～35mol乙酸酐反應得到1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮；之后，以乙醇鈉(相對1-(4-吡啶基)-丙酮)，2當量～4當量)作為堿化劑，1-丙氧 基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮和氰乙酰胺(相對-(4-吡啶基)-丙酮)1.2當量～1.5當量) 反應得到1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。

主要參考資料

[1]馬軍,陳銀霞,賈榮榮,解美仙,張艷章.一種原甲酸三丙酯的合成研究[J].山東化工,2015,44(01):42-43.

[2] CN201410804717.1 米力農的制備方法