7436-22-8 / 氘代甲胺鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1][2]

在分子中將碳氫鍵替換為碳氘鍵，可以顯著提高對應位點的化學穩定性，對于藥物的代謝與藥效有獨特的作用，目前第一例氘代藥物Austedo已經于2017年獲得FDA批準，自此越來越多的公司及研究者投身于氘代藥物的研究。同時，在已經上市的藥物中引入氘原子，可以最小程度的改變藥物的性質，同時可以作為一種新藥申請。由于這個獨特的優勢，氘代技術近兩年來獲得了廣泛的關注。傳統的氘代甲胺鹽酸鹽主要合成方法依靠氘代甲基化試劑與氨基或亞氨基反應。由于氘代甲基化試劑的高活性，故而其所生成的產物中含有大量三取代和四取代的副產物，使得后續的分離純化極為困難，增加了生產的成本。因此急需開發一種簡便、高效的制備氘代甲胺鹽酸鹽的方法。

氘代甲胺鹽酸鹽

制備^[2]

化合物2的合成

在0℃下，在氮氣保護下下向25mlDMF中加入Boc保護的芐胺(24.12mmol)(CAS42116-44-9)。然后滴加NaH(60％，26.54mmol)，攪拌30min后滴加溶解于5mLDMF中的TsOCD3(24.12mmol)(CAS7575-93-1)，然后將反應混合物加熱至室溫，通過薄層色譜分析確定反應完成后，在室溫下加入飽和氯化銨(40mL)淬滅反應。用EA(乙酸乙酯)和水(3×50ml)萃取，合并有機層在無水Na2SO4上干燥，過濾旋蒸濃縮以獲得粗產物。經過硅膠柱色譜(EA:PE＝1:10)的分離得化合物2(23.15mmol)，收率96％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H,-CH3),4.41(s,2H,-CH2),7.23-7.35(m,5H,-ArH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,51.9,52.5,79.1,127.2,127.7,128.5,138.1.

化合物3的合成

將化合物2(12.06mmol)溶于100mLEA中，并于0℃逐滴加入15mLHCl/EA(3M)溶液。然后將混合物加熱至室溫反應。經薄層色譜分析確定反應結束，濃縮，除去EA，得化合物3(12.06mmol)，收率100％；1HNMR(400MHz,D2O):δ4.08(s,2H,-CH2),7.36-7.39(m,5H,-ArH)；13CNMR(100MHz,D2O):δ31.4,52.2,129.2,129.6,129.7,130.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC8H8D3N:125.1158；found:125.1152.

制備氘代甲胺鹽酸鹽

在氫氣保護下，將化合物3N-芐基氘代甲胺鹽酸鹽(12.06mmol)和鈀碳(5％鈀)200mg加入到25mL甲醇中。于40℃下脫去芐基，薄層色譜分析確定反應完成，過濾蒸發得到化合物4氘代甲胺鹽酸鹽(12.06mmol)，收率100％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,2H,-NH2)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ:23.5.

主要參考資料

[1]王鵬, 任翔宇, 崔夢園, 徐艷琪, & 劉天廣. 一種以Boc保護的芐胺合成氘代甲胺鹽酸鹽和氘代二甲胺鹽酸鹽的方法.

[2] 石開丁. 一種鄰聯苯甲胺鹽酸鹽的制備方法. CN, CN103396322 A.

[3] 張宇, 徐子帥, 阮健, 王小龍, 張路遙, & 羅軍. (2019). 甲胺鹽酸鹽/發煙硝酸體系中dpt硝解-亞硝解反應制備mnx. 含能材料, 27(02), 119-124.