95789-30-3 / 頭孢替安海替酯鹽酸鹽的制備

概述^[1][2]

頭孢替安海替酯鹽酸鹽又叫鹽酸頭孢替安酯。鹽酸頭孢替安酯是抗菌廣譜的第二代頭孢菌素，其對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感桿菌等所引起的以下感染：咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴結(jié)炎、乳腺炎、中耳炎急性支氣管炎、慢性支氣管炎等。

制備^[1]

現(xiàn)有技術(shù)中制備鹽酸頭孢替安酯時，多以頭孢替安碳酸鉀為原料與1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行酯化，然后將得到的頭孢替安酯用鹽酸成鹽后得到鹽酸頭孢替安酯，但是頭孢替安碳酸鉀價格昂貴，阻礙了該工藝的大規(guī)模使用。在EP0163433A2中報道了一種通過鹽酸頭孢替安、碳酸鉀和1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備鹽酸頭孢替安酯的方法，在用色譜柱對產(chǎn)品進(jìn)行洗脫后，其收率仍較低，因而該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。CN101955493中提到了一種鹽酸頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，該方法先制備碳酸鉀后再進(jìn)行酯化反應(yīng)。但該方法制備的頭孢替安酯鹽酸鹽收率偏低，尤其是異構(gòu)體比例偏高，不符合藥典的要求。

CN201410257139.4針對目前對于鹽酸頭孢替安酯的制備中存在制備原料價格昂貴，成本高；制備所得的收率偏低、異構(gòu)體比例偏高的問題，而提供一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，該方法簡化了鹽酸頭孢替安酯的反應(yīng)步驟，簡化操作過程，降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法，包括以下步驟：

（1）鹽酸頭孢替安酯粗品的制備：a. 首先在50～100℃下將溶劑和1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行混合，然后加入碘化鈉并攪拌1～1.5小時；

b. 在步驟a所得溶液中加入有機(jī)堿或無機(jī)堿以及鹽酸頭孢替安，在50～80℃回流的條件下攪拌反應(yīng)15～20min，制得頭孢替安酯粗品；

c. 向步驟b所得的頭孢替安酯粗品中通入鹽酸氣體，過濾得到土黃色的鹽酸頭孢替安酯固體；

（2）鹽酸頭孢替安酯粗品的精制：a.將所得的鹽酸頭孢替安酯粗品加入至第一溶劑中，攪拌溶解；

b.將第二溶劑加入至步驟a所得的溶液中，攪拌析晶得到白色粉末的鹽酸頭孢替安酯。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的一鍋法鹽酸頭孢替安酯的方法，采用了1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯、鹽酸頭孢替安、碘化鈉、有機(jī)堿或無機(jī)堿。包括鹽酸頭孢替安與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯發(fā)生反應(yīng)后，通入鹽酸氣，制備鹽酸頭孢替安酯粗品；鹽酸頭孢替安酯的精制。

本發(fā)明提供的方法能使得鹽酸頭孢替安酯收率不低于60%，異構(gòu)體的比例比不高于2%，所采用的方法可以避免色譜柱的使用，最大程度上減少反應(yīng)的步驟，降低成本的同時能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] CN201410257139.4 一鍋法制備鹽酸頭孢替安酯的方法

[2] CN201410065284.2 鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝